Neupogen, solutie injectabila
Compozitie
Filgrastim este o proteina extrapurificata,
neglicozilata, continand 175 aminoacizi. Filgrastim este
produs in laborator, dintr-o tulpina de Escherichia coli,
modificata genetic prin adaugarea unei gene pentru
factorul de crestere granulocitar. Substanta activa:
filgrastim (G-CSF*). Un flacon de Neupogen de 1,0 ml de
solutie injectabila contine 30 MU (= 300 mcg) de
filgrastim. Un flacon de Neupogen de 1,6 ml de solutie
injectabila contine 48 MU (= 480 mcg) de filgrastim.
Excipienti: acetat de sodiu tampon (pH 4,0), sorbitol,
polysorbat 80, apa pentru injectare.
Actiune terapeutica
Factorul uman stimulator al cresterii granulocitare este
o glicoproteina ce regleaza producerea si eliberarea
neutrofilelor functionale din maduva osoasa. Neupogen,
continand G-CSF recombinat, produce o crestere
considerabila a neutrofilelor in sangele periferic, in
24 ore, cu o crestere minora a monocitelor.
La pacientii cu neutropenie cronica severa, Neupogen
poate sa induca o crestere minima a numarului de
eozinofile circulate si de bazofile, fata de nivelul de
referinta; unii dintre acesti pacienti pot prezenta
eozinofilie sau bazofilie deja inainte de tratament.
Cresterea neutrofilelor este dependenta de doza, la
dozele standard. Neutrofilele produse de organism ca
raspuns la Neupogen, au functie normala sau crescuta,
lucru demonstrat de testele fuctiilor chemotactice si
fagocitare. Dupa incheierea tratamentului cu Neupogen,
numarul de neutrofile circulante scade cu 50% in 1-2
zile si ajunge la nivelul normal in interval de 7 zile.
Tratamentul cu Neupogen duce la reducerea semnificativa
a incidentei, severitatii si duratei neutropeniei si a
neutropeniei febrile, observate frecvent la pacientii
aflati sub tratament citostatic sau mieloablativ, urmat
de transplant medular. Pacientii tratati cu Neupogen si
chimioterapie sau terapie mieloablativa urmata de
transplant medular necesita mai putine internari, durata
acestora este mai scurta si antibioterapia este redusa,
comparativ cu pacientii netratati cu Neupogen. Folosirea
de Neupogen, singur sau dupa chimioterapie, mobilizeaza
celulele hematopoietice progenitoare in sangele
periferic. Aceste celule autologe (PBPC) pot fi
colectate si infuzate dupa chimioterapia in doze
crescute, atat in locul, cat si impreuna cu transplantul
medular. Infuzia de celule progenitoare periferice
accelereaza refacerea hematopoietica reducand durata de
risc a complicatiilor hemoragice si necesitatea
transfuziei de masa trombocitara. Folosirea de Neupogen
la pacienti, copii sau adulti, cu neutropenie cronica
severa (congenitala, ciclica sau idiopatica), induce o
crestere sustinuta a numarului absolut de neutrofile in
sangele periferic si o reducere a evenimentelor
infectioase, legate de aceste afectiuni.
Farmacocinetica: exista o corelatie liniara intre doza
si concentratia serica de filgrastim, administrat
intravenos sau subcutanat. Dupa administrarea s.c. a
unei doze standard, concentratiile serice s-au mentinut
peste 10 ng/ml, timp de 8-16 ore. Volumul distributiei
in sange este de aproximativ 150 ml/kg. Clearance-ul la
filgrastim s-a dovedit a urma farmacocinetica de prima
linie atat dupa administrarea subcutanata cat si
intravenoasa. Timpul mediu de injumatatire la filgrastim
este de aproximativ 3,5 ore, cu o rata de clearance de
aproximativ 0,6 ml/min/kg. Infuzia continua cu
filgrastim pana la 28 zile, la pacientii aflati in
refacere dupa transplantul medular, nu arata acumulare a
produsului si are timp de injumatatire comparabil.
Indicatii
Neupogen este indicat pentru reducerea duratei
neutropeniei si a incidentei neutropeniei febrile, la
pacientii tratati cu citostatice pentru cancere
ne-mieloide si a neutropeniei si sechelelor clinice ale
acesteia, dupa terapie mieloablativa, urmata de
transplant medular. Neupogen este indicat pentru
mobilizarea celulelor progenitoare autologe periferice,
singure, sau dupa chimioterapia mielosupresoare, pentru
accelerarea refacerii hematopoietice prin aceasta
infuzie, dupa terapia mielosupresiva sau mieloablativa.
La pacientii, copii sau adulti cu neutropenie severa
congenitala, ciclica sau idiopatica, cu NAN < 0,5 x1
miliard, si cu antecedente de infectii severe si
recurente, administrarea de Neupogen pe termen lung este
indicata pentru cresterea numarului de neutrofile si
reducerea incidentei si duratei infectiilor posibile in
aceste situatii.
Doze si mod de administrare
Chimioterapia citotoxica standard. Doza de Neupogen
recomandata este de 0,5 MU (5 mcg)/kg, odata pe zi. La
pacientii cu terapie mieloablativa urmata de transplant
medular, doza initiala recomandata este de 1 MU (10 mcg)/kg/zi
administrata sub forma de perfuzie intravenoasa de 30
minute sau de 24 ore, sau 1 MU (10 mcg)/kg, sub forma de
infuzie subcutanata de 24 ore. Neupogen trebuie diluat
in 20 ml de solutie 5% glucoza (vezi Instructiuni de
diluare). Prima doza de Neupogen nu trebuie administrata
in primele 24 ore dupa chimioterapie sau transplantul
medular. Odata ce numarul de neutrofile a revenit spre
normal, doza zilnica de Neupogen se ajusteaza, astfel:
|
Nr. neutrofile |
Doza de Neupogen |
|
> 1 1 miliard/l 3 zile consecutiv |
Se reduce cu 0, 5 MU/kg/zi |
|
Daca, NAN ramane > 1 109/l 3 zile consecutiv |
Se opreste administrarea de Neupogen |
|
Daca NAN scade la < 1 109/l in timpul
tratamentului |
doza de Neupogen se creste conform schemei. |
NAN - numarul absolut de neutrofile
La pacientii cu mobilizare a celulelor progenitoare
periferice (PBPC). Pentru mobilizarea PBPC la pacientii
aflati sub terapie mielosupresoare sau mieloablativa
urmata de transplantarea PBPC autologe cu sau fara
transplant medular.
Doza de Neupogen ca agent unic, recomandata pentru
mobilizarea PBPC, este de 1 MU (10 mcg)kg/zi sub forma
de infuzie subcutanata continua de 24 ore, sau sub forma
de injectie subcutanata, timp de 6 zile consecutiv.
Pentru perfuzie, Neupogen trebuie diluat in 20 ml slutie
5% glucoza (vezi Instructiuni de diluare). Leucaferezele
se fac in numar de 3 consecutiv, in zilele 5, 6 si 7.
Doza recomandata de Neupogen pentru mobilizare PBPC dupa
chimioterapia mieloablativa este de 0,5 MU (5 mcg)/kg/zi,
zilnic, prin injectare subcutanata, dupa prima zi de la
stoparea chimioterapiei, pana cand scaderea
neutrofilelor s-a oprit, iar acestea si-au revenit catre
nivelul normal. Leucafereza trebuie efectuata in
perioada cand NAN creste de la < 0,5 1 miliard/l la >5 1
miliard/l. La pacientii fara chimioterapie, o
leucafereza este suficienta. In alte situatii,
leucaferezele suplimentare sunt necesare. Pacientii cu
neutropenie cronica severa (NCS). Neutropenia
congenitala: doza initiala recomandata este de 1,2 MU
(12 mcg)/kg/zi subcutanat ca doza unica sau fractionata.
Neutropenia idiopatica sau ciclica: doza initiala
recomandata este de 0,5 MU (5 mcg)kg/zi subcutanat ca
doza unica sau fractionata. Instructiuni speciale de
dozare: Studiile clinice cu Neupogen au continut doar un
numar limitat de pacienti varstnici, iar studii speciale
numai pe aceasta categorie de pacienti nu s-au efectuat,
deci, nu se poate spune daca exista o recomadare
speciala de doze. La fel, se poate afirma si despre
copii. Administrare: Neupogen poate fi administrat ca
injectie zilnica subcutanata sau ca infuzie scurta
intravenoasa, sub forma de dilutie in glucoza 5%, timp
de 30 minute (vezi Instructiuni de diluare). Prima doza
de Neupogen nu trebuie administrata la mai putin de 24
ore dupa chimioterapie. Administrarea zilnica de
Neupogen trebuie sa continue pana cand neutrofilia nu
mai scade, chiar revine spre normal. Durata
tratamentului poate ajunge pana la 14 zile, in functie
de tipul, doza si schema de citostatice folosite. La
pacientii aflati sub citostatice, o crestere trecatoare
a neutrofilelor se observa la 1-2 zile dupa initierea
tratamentului cu Neupogen. Astfel, pentru un raspuns
terapeutic sustinut, terapia cu Neupogen nu trebuie
stopata inainte de trecerea episodului de scadere a
neutrofilelor si de incepere a acestora sa tinda spre
nivelul normal. Stoparea prematura a terapiei cu
Neupogen, nu este recomandabila. La pacientii aflati sub
citostatice si transplant medular, Neupogen trebuie
administrat sub forma de infuzie intravenoasa sau
subcutanata diluat in 20 ml solutie de glucoza 5% (vezi
Instructiuni de diluare). Prima doza de Neupogen nu
trebuie administrata in primele 24 ore dupa
chimioterapie sau transplant medular. Eficienta si
siguranta la Neupogen administrat mai mult de 28 zile,
in aceste cazuri, nu a fost stabilita. La pacientii cu
NCS, Neupogen trebuie admnistrat zilnic subcutanat, pana
ce numarul de neutrofile atinge si se mentine la > 1, 5
1 miliard/l. Cand se atinge acest nivel, doza minima
eficienta pentru mentinerea acestui nivel trebuie
stabilita. Administrarea pe termen lung este necesara
pentru mentinerea unui numar adecvat de neutrofile. Dupa
1-2 saptamani de terapie, doza initiala poate fi dublata
sau injumatatita, in functie de raspunsul pacientului.
Ulterior, doza poate fi ajustata individual, la 1-2
saptamani, pentru mentinerea nivelului neutrofilelor
intre 1, 5 si 10 1 miliard/l. O crestere mai rapida a
dozelor se poate considera la pacientii cu infectii
severe. In studiile clinice, 97 % din pacientii care au
raspuns, au avut un raspuns complet la doze
Precautii: Cresterea celulara maligna: Factorul
de stimulare a cresterii granulocitare promoveaza
cresterea celulelor mieloide in vitro, iar efecte
similare pot fi observate si la unele celule nemieloide
in vitro. Siguranta si eficienta administrarii de
Neupogen la pacientii cu mielodisplazie nu au fost
stabilite. Din cauza posibilitatii cresterii tumorii, o
anumita precautie trebuie luata in calcul la folosirea
de Neupogen in cazul malignitatii mieloide. Studiile
clinice nu au stabilit inca daca Neupogen influenteaza
progresia sindromului mielodisplazic catre leucemia
mieloida. O precautie trebuie considerata si la
folosirea de Neupogen in cazul premalignitatii mieloide.
La pacientii aflati sub citostatice. Leucocitoza:
numarul globulelor albe, la 5% din pacientii aflati sub
Neupogen la doze peste 0,3 MU (3 mcg)/kg/zi, au ajuns la
valoarea de peste 100 1 miliard /l. Nu au fost semnalate
efecte adverse legate de aceasta leucocitoza. De aceea,
avand in vedere efectele secundare ale leucocitozei, se
recomanda monitorizarea acestei valori la intervale
regulate de timp, pe parcursul tratamentului cu Neupogen.
Daca numarul de leucocite depaseste 50 1 miliard/l, dupa
atingerea valorii asteptate, Neupogen trebuie stopat. In
timpul administrarii de Neupogen pentru mobilizarea de
PBPC, stoparea tratamentului se face la o valoare a
leucocitelor > 100 1 miliard/l. Riscuri asociate cu doze
crescute de citostatice: o grija speciala trebuie
acordata pacientilor tratati cu doze mari de citostatice,
pentru ca evolutia tumorii nu a fost demonstrata ca
imbunatatita, iar dozele mari de citostatice pot creste
toxicitatea, inclusiv cea cardiaca, pulmonara,
neurologica si dermatologica (va rugam consultati
informatiile referitoare la agentii citostatici folositi).
Tratamentul cu Neupogen nu duce la trombocitopenie si
anemie, in asociere cu agentii mielosupresori. Din cauza
dozelor mari de citostatice (doze complete la timp),
pacientul poate suferi trombocitopenie si anemie, de
aceea monitorizarea trombocitelor si a hematocritului
este recomandata. Precautii speciale se impun atunci
cand se folosesc agenti citostatici care produc
trombocitopenie severa. Folosirea PBPC dupa
administrarea de Neupogen reduce durata trombocitemiei
dupa chimioterapia mielosupresoare si mieloablativa.
Pacientii cu NCS. Transformarea in leucemie sau
pre-leucemie: Se recomanda o grija speciala pentru
distingerea unei NCS de alte afectiuni hematologice, cum
ar fi anemia aplastica, mielodisplazia sau leucemia
mieloida. De aceea, inaintea tratamentului trebuie
efectuate numaratoarea completa de celule sanguine si
evaluarea maduvei osoase (morfologic si cariotipic).
Frecventa sindroamelor mielodisplastice si a leucemiei
la pacientii tratati cu Neupogen pentru neutropenia
congenitala severa (sindromul Kostmann) este redusa.
Sindromul displastic si leucemia sunt complicatii ale
bolii, nelegate de tratamentul cu Neupogen. Daca
pacientii cu sindrom Kostmann dezvolta o citogenetica
anormala, riscurile si beneficiile terapiei cu Neupogen
trebuie foarte bine cantarite; de regula, Neupogen
trebuie intrerupt daca survin sindromul displastic si
leucemia. Nu este foarte clar daca in cazul terapiei
pentru sindromul Kostmann, pacientul este predispus la
transformare leucemica. Se recomanda la acesti pacienti
evaluarea morfologica si citogenetica, la intervale
regulate (aproximativ 12 luni). Numaratoarea celulelor
sanguine: trombocitele trebuie monitorizate atent, in
special in primele patru saptamani ale terapiei cu
Neupogen. O atentie speciala se acorda pacientilor la
care dozele se scad sau administrarea se face
intermitent, si dezvolta trombocitopenie, de exemplu,
trombocitele < 100.000/mm3. Alte modificari sanguine pot
surveni, inclusiv anemia si cresterea pasagera a
progenitorilor mieloizi, ceea ce face necesara
monitorizarea celulelor sanguine. Altele: cauzele
neutropeniei tranzitorii, cum sunt infectiile virale, se
exclud. Splenomegalia este un efect direct al
tratamentului cu Neupogen. 31% din pacientii cu NCS au
prezentat splenomegalie la palpare. Evidentierea
radiografica apare la inceputul terapiei cu Neupogen si
are tendinta de platou. Scaderea dozelor de Neupogen
duce la atenuarea acestui efect, dar, in 3% din cazuri,
a fost nevoie de splenectomie. Dimensiunile splinei
trebuie monitorizate periodic. Palparea abdominala este
suficienta pentru detectarea cresterii anormale a
volumului splenic. Hematuria/proteinuria apar la un
numar redus de pacienti. Monitorizarea regulata a urinei
este obligatorie. Siguranta si eficienta la nou-nascuti
si pacientii cu neutropenie autoimuna nu a fost
stabilita. Pacientii supusi mobilizarii de PBPC.
Mobilizarea: nu exista comparatii prospective ale celor
doua metode de mobilizare (filgrastim singur sau in
combinatie cu chimioterapia mielosupresiva), in cadrul
aceleiasi populatii. Gradul de variabilitate intre
pacienti si intre studiile de laborator, in special
celulele CD34+, sunt singurele comparatii ce se pot
face, si foarte dificil. Recomandarea uneia din metode
ca cea mai buna, este dificila. Criteriul pentru metoda
optima recomandabila trebuie recomadat in functie de
obiectivele finale ale tratamentului, pentru acel
pacient. Expunerea prealabila la citostatice: Pacientii
supusi anterior la tratament citostatic, mieloablativ,
pot sa nu reactioneze foarte prompt la mobilizarea PBPC,
pentru obtinerea colectiei minime cerute ( >2 1 milion/celule
CD34+/kg) sau refacerea rapida a trombocitelor. Unii
agenti citotoxici pot dezvolta toxicitati particulare
asupra celulelor progenitoare hematopoietice, ceea ce
poate afecta mobilizarea acestora. Agenti cum sunt
melphalanul, carmustina (BCNU) si carboplatinul,
administrati o perioada lunga, inaintea mobilizarii
celulelor progenitoare, pot reduce colectia de
progenitori. Astfel, administrarea acestor droguri cu
Neupogen, este eficienta pentru mobilizarea
progenitorilor. Cand se intentioneaza obtinerea
mobilizarii, ea trebuie programata la inceputul
tratamentului. O atentie deosebita trebuie acordata
pacientilor, in asa fel incat mobilizarea sa se
efectueze inaintea administrarii dozelor mari de
citostatice. Daca nu se obtin colectiile dorite, se iau
in conside rare forme alternative de tratament, fara
suport de celule progenitoare. Evaluarea colectiilor de
celule progenitoare: pentru evaluarea colectiilor
colectate de la pacientii tratati cu Neupogen, o atentie
deosebita se acorda metodei cantitative. Rezultatele
analizei flow-citometrice a celulelor CD34 variaza in
functie de metodologia folosita si recomandarile de
numar bazate pe studiile altor laboratoare. Analiza
statistica a relatiei dintre numarul de celule CD34+
reinfuzate si rata refacerii trombocitelor dupa o doza
mare de citostatice, indica o relatie complexa, dar
continua. Numarul minim de celule CD34+ nu este inca
bine definit. Recomandarea de minimum > 2 1 milion
celule CD34+/kg se bazeaza pe experienta publicata, ca
rezultat al refacerii hematopoietice adecvate. Refacerea
este invers proportionala cu cantitatea colectata. Alte
precautii speciale. Monitorizarea densitatii osoase
poate fi utila pentru detectarea procesului osteoporotic
la pacientii cu Neupogen, mai mult de sase luni. Nu s-a
administrat Neupogen la pacienti cu afectare serioasa
renala sau hepatica, deci, nu se poate face o
recomandare, in aceste situatii. Nu s-a studiat nici
efectul acestui produs la pacientii cu numar redus de
progenitori mieloizi.
Neupogen actioneaza in principal pe precursorii
neutrofilelor, crescand numarul acestora.
Astfel, la pacientii cu putini progenitori mieloizi
(dupa radio si chimioterapie intense), cresterea
neutrofilelor este diminuata. Nu s-a stabilit efectul
medicamentului asupra reactiei grefa contra gazda, la
transplantati.
Sarcina si alaptare: nu s-a stabilit inca efectul asupra
femeilor insarcinate. Studiile pe soareci si sobolani nu
au aratat daca Neupogen este teratogenic. La soareci,
s-a dovedit un efect abortiv, dar fara malformatii. In
sarcina, trebuie bine cantarit efectul benefic asupra
riscului pentru fat. Nu se cunoaste daca Neupogen se
excreta in laptele matern. Neupogen nu se recomanda la
femeile care alapteaza.
Reactii adverse
La pacientii aflati sub chimioterapie. Administrarea de
Neupogen la doze standard este asociata frecvent cu
durere osteo-musculara. Aceasta este usoara sau moderata
(10%), doar ocazional severa (3%) si este tratabila prin
analgezice uzuale.
Efecte adverse mai putin frecvente sunt tulburarile
urinare (in special disuria usoara sau moderata).
Scaderea pasagera a presiunii arteriale, fara sa
necesite tratament, a fost raportata doar ocazional.
Cresterea reversibila, dependenta de doza, usoara sau
moderata a nivelului lDH, FA, acidului uric GPT apare
frecvent.
La mai putin de 5% din pacientii tratati cu Neupogen, se
observa un nivel al globulelor albe de 100 1 miliard/l,
la doze peste 0,3 MU (3 mcg) /kg/zi. Nu s-au raportat
efecte adverse legate de aceasta valoare a leucocitelor.
In studiile randomizate, Neupogen nu a crescut incidenta
efectelor adverse asociate chimioterapiei. Efectele
adverse ale combinatiei Neupogen/chimioterapie si
placebo/chimioterapie, sunt la fel de frecvente,
manifestate prin greata, voma, alopecie, diaree,
oboseala, anorexie, mucozita, cefalee, tuse, rash,
toracalgie, slabiciune generala, uscaciunea gurii,
constipatie si dureri difuze. Tulburari vasculare (boala
veno-oclusiva si modificari de volum) au fost raportate
ocazional la pacientii supusi dozelor mari de
citostatice dupa transplant autolog medular. Asociatia
cauzala cu Neupogen nu este inca stabilita. Simptome
sugestive de tip alergic sunt rar semnalate, aproximativ
jumatate din ele, fiind legate de doza initiala.
Simptomele survin mai frecvent dupa administrarea i.v.
In unele cazuri, reluarea dozelor duce la recurenta
simptomelor. La pacientii cu NCS. Reactiile adverse
legate de terapia cu Neupogen la pacientii cu NCS au
fost raportate si, la unii, frecventa scade in timp.
Cele mai frecvente efecte adverse date de Neupogen au
fost durerea osoasa si osteo-musculara. Alte efecte sunt
splenomegalia, progresiva in majoritatea cazurilor, si
trombocitopenia. Cefaleea si diareea survin la inceputul
tratamentului cu Neupogen, in 10% din cazuri. Anemia si
epistaxisul apar cu aceeasi incidenta, dar, dupa
administrare indelungata. Cresterea pasagera fara
simptome clinice a fost detectata la LDH, FA si acidul
uric. Scaderea glicemiei, este moderata. Alte efecte
adverse raportate in < 2% din cazuri au fost: reactii la
locul injectiei, cefalee, hepatomegalie, artralgie,
alopecie, osteoporoza si rash. In cazul injectarii un
timp mai indelungat s-a observat vasculita cutanata in
2% din cazurile de NCS. Hematuria/proteinuria au fost
rar semnalate.
Interactiuni: siguranta si eficienta administrarii de
Neupogen impreuna cu citostaticele mielosupresice nu au
fost stabilite. Din punct de vedere al sensibilitatii si
vitezei de diviziune a celulelor mieloide la
chimioterapia citotoxica, folosirea de Neupogen nu este
recomandata decat in primele 24 ore dupa terminarea
curei de citostatice. Nu au fost investigate
interactiuni cu alti factori de crestere sau citokine. (vezi
Incompatibilitati).
Supradozare: nu s-au stabilit efectele supradozarii de
Neupogen. Stoparea terapiei cu Neupogen duce la o
scadere cu 50% a neutrofilelor circulante in decurs de
1-2 zile, cu revenirea la normal in 1-7 zile. Atentie:
Incompatibilitati: Neupogen nu se dilueaza in solutii
saline. Pentru compatibilitatea Neupogen cu materialele
plastice dupa diluare pentru perfuzie, vezi Instructiuni
de diluare.
Conditii de pastrare: Neupogen 30 si Neupogen 48 trebuie
pastrate la frigider la 2 - 8 grade Celsius. Expunerea
accidentala la inghetare, nu afecteaza negativ
stabilitatea Neupogen. Solutiile de Neupogen nu se
prepara cu mai mult de 24 ore inaintea administrarii si
trebuie pastrate in frigider, la 2 - 8 grade Celsius.
Flacoanele de Neupogen sunt pentru o unica administrare.
Stabilitate: acest medicament nu trebuie folosit dupa
data expirarii (exp), inscrisa pe ambalaj.
Efectele asupra conducerii autovehiculelor si altor
masini: nu s-au raportat.
