SUBIECT: Tratamente pentru cancer

Despre cancer, ultimele descoperiri si care sunt sansele in tratarea bolii

Cancerul - este un termen care defineşte o multitudine de afecţiuni umane, caracterizate printr-o creştere anormală, haotică, a unor celule într-un anumit organ sau ţesut. Această creştere aberantă, necontrolată, duce la apariţia unei tumori numită şi tumoră primară. De aici, tumorile maligne (canceroase) se pot răspândi în întreg organismul ducând la formarea de noi tumori, numite şi leziuni secundare sau metastaze. Cauzele acestei boli sunt nenumărate, neexistând un singur factor de risc care să poată fi incriminat în apariţia cancerului. În general, există factori de risc legaţi de mediul de viaţă, factori de risc legaţi de comportamentul individual şi diversele obiceiuri (alimentaţie, fumat, sedentarism etc.), precum şi factori genetici moşteniţi.
In medicina, termenul de benign defineste o structura necanceroasa, iar cel de malign o structura canceroasa.
Mai multe informatii AICI

Cercetător român în domeniul oncologiei la institutul din Glasgow: „Una din două persoane va avea un tip de cancer“. Metode revoluţionare de imunizare

Previziunile sunt alarmante. În viitorul apropiat, cancerul va afecta una dintre două persoane. În faţa estimărilor sumbre, cercetătorii contraatacă: au rezultate încurajatoare în găsirea tratamentului revoluţionar al cancerului - imunoterapia. Originar din Babadag (Tulcea), Gabriel Ichim (31 ani) a absolvit Facultatea de Biologie de la Universitatea Ovidius din Constanţa, a obţinut masteratul la Ecole Normale Supérieure de Lyon (Franţa), iar teza de doctorat şi-a făcut-o la Centre de Recherche en Cancerologie de Lyon. Cercetătorul român, specializat în moartea celulară (sau apoptoză), lucrează de 3 ani la institutul din Glasgow. Vrea ca lumea să fie conştientă de un lucru: cancerul este o boală care afectează tot mai mulţi oameni, dar cu care se poate trăi.

"Trebuie să învăţăm să trăim cu cancerul, indiferent de contribuţia ştiinţei în tratarea lui. Se estimează că una din trei sau chiar una din două persoane vor avea un tip de cancer în timpul vieţii lor. Un pic înspăimântător! Dar depinde foarte mult de tipul cancerului.

Dacă ai «noroc», poţi avea un cancer care se tratează foarte bine - prostata, de exemplu. Însă poţi să fii lovit de cancer de pancreas sau glioblastom, unde mortalitatea este aproape de 100%. De fapt, nu cancerul ucide, ci metastazele, cancerele care sunt depistate târziu şi au timp să metastazeze în alte organe vitale - cum ar fi la os, ficat, creier. Melanomul este foarte metastatic, de exemplu“, afirmă Gabriel Ichim, cercetătorul român de la Beatson Institute din Glasgow.

Şansele în tratarea bolii constau, în continuare, în intervenţia chirurgicală şi în chimioterapie. În faza timpurie a bolii, chirurgia are rezultate sigure. Cu o excepţie. „În privinţa tratamentului, chirurgia este încă mama tratamentului. Dacă este depistat precoce, un cancer poate fi extirpat chirurgical aproape în toate cazurile, excepţie făcând iarăşi cancerul de pancreas şi glioblastomul. Sunt exemple de tratamente care chiar funcţionează. Mă gândesc la primul vaccin pentru cancerul de col uterin. Chimioterapia împlineşte 50 ani şi încă funcţionează de minune în unele cazuri“, menţionează dr. Ichim.

Imunoterapia, speranţa în tratarea cancerului

Cercetătorul român arată că ultimele descoperiri în domeniul terapiei cancerului sunt încurajatoare şi poartă un nume: imunoterapia. El explică de ce. „S-a descoperit că diferite tipuri de cancer (cum ar fi melanomul) dezvoltă strategii de a invada sistemul nostru imunitar; acestea sunt pur si simplu invizibile celulelor imunitare. Celulele canceroase, de fapt, exprimă la suprafaţa lor un tip special de receptori care inhibă activitatea celulelor imunitare. Acum câţiva ani, cercetătorii au creat inhibitori pentru aceşti receptori, sunt deja în uz clinic şi funcţionează.

Mitocondria este un organism prezent în toate celulele corpului. Este ca un butoi de pulbere, care atunci când explodează poate ucide celulele în câteva minute. Cercetătorii au arătat că în celulele canceroase, mitocondriile sunt foarte sensibile la o clasă de medicamente numită «BH3 mimetics». Tratamentul cu aceste medicamente practic explodează mitocondriile doar în celulele canceroase şi le omoară în câteva minute. Pe acest aspect lucrez şi eu. ABT-199 este un astfel de exemplu, doar ce a trecut toate fazele preclinice şi în urmă cu câteva zile, la 30 ianuarie, a fost aprobat în Statele Unite“, declară dr. Gabriel Ichim.

Cât contează efectul placebo

În ceea ce priveşte orice alt fel de tratamente pentru cancer, cercetătorul român se declară foarte circumspect, considerând că efectul placebo este cel care dă rezultate la leacurile băbeşti. Dr. Gabriel Ichim este la fel de rezervat şi în privinţa ideii că îmbolnăvirea pleacă din plan mental.

„Nu cred că putem preveni spiritual cancerul, însă pacienţii cu un spirit puternic, pozitivi, înconjuraţi de familie se recuperează mai repede - tot un efect placebo. Cât despre cauze, acestea sunt genetice, legate de mediul de viaţă, de alimentaţie. O viaţă echilibrată şi după o anumită vârstă controale regulate ne pot pune în gardă. Pentru bărbaţi, după 40 ani trebuie să verifice prostata. Pentru femei, trebuie să facă mamografii după primul născut. Ceea ce contează, de fapt, este prevenţia, precum şi depistarea precoce a bolii. Am avansat enorm de exemplu în depistarea cancerului de sân. Educaţia tinerelor femei este vitală mai ales in regiunile rurale. Trebuie să acordăm mai multă atenţie stilului de viaţă şi alimentaţiei.

Recent Organizaţia Mondială de Sănătate a dat publicităţii studii de epidemiologie care atestă: consumul excesiv de carne roşie creşte riscul de cancer de colon. La fel şi alcoolul, fumatul, obezitatea. Vorbim iarăşi despre educaţie. Cursurile de sport şi de nutriţie ar trebui să fie prioritare în şcoli. Totul este centrat pe educaţie“, recomandă Gabriel Ichim, cercetătorul român din Glasgow.
via

Un român din 4 are o experienţă cu cancerul. Pacienţii au acces gratuit la mai puţin de 15% din medicamentele europene

Peste 20% din români au avut cel puţin un membru din familia restrânsă diagnosticat cu cancer, arată prima cercetare sociologică la nivel naţional care a abordat relaţia dintre români şi cancer.

Doar un român dintr-o sută consideră că autorităţile ar fi principalul sprijin în cazul în care ar fi diagnosticaţi cu cancer, majoritatea mizând pe sprijinul familiei, arată prima cercetarea Percepţii şi atitudini cu privire a prevenirea şi tratarea cancerului, realizată de Centru pentru Inovaţie în Medicină şi IMAS.

Datele au arătat cu 5,2% din români au fost diagnosticaţi cu cancer, ceea ce corespunde unui număr de 840.000 de persoane, în timp ce alte 3,4 milioane de români – 21,1% - au avut o rudă apropiată: soţul/soţia, fiul/fiica, mama/tata diagnosticat, la un moment dat, cu această boală.

Cât priveşte percepţia bolii, 45% consideră că diagnosticul duce întotdeauna la deces.

Principala temere legată de cancer este că nu poate fi vindecat (26,6%), la care se adaugă lipsa tratamentelor eficiente (7,4%), indisponibilitatea tratamentelor în România (7,1), lipsa banilor necesari pentru tratamente (5,, plus teama de boala în sine, cu tot ce presupune ea (7,6%), potrivit aceleiaşi surse.

Statul roman nu acordă un tratament corespunzător

"Dacă, în urmă cu 30 de ani, diagnosticul de cancer era sinonim cu sfârşitul iminent, într-un orizont de timp foarte limitat, acum lucrurile s-au schimbat esenţial. Multe forme de cancer sunt acum boli cronice, precum diabetul zaharat sau poliartrita reumatoidă. 2 din 3 pacienţi cu cancer diagnosticaţi în SUA trăiesc la 5 ani de la primirea diagnosticului. Sunt descrise cazuri de supravieţuiri de lungă durată, de peste 10 ani, la pacienţi care au primit diagnosticul de melanom malign metastatic nerezecabil, dar care au avut şansa de a fi trataţi cu terapii personalizate şi cu imunoterapii”, a declarat dr. Marius Geantă, preşedinte al Centrului pentru Inovaţie în Medicină (InoMed).

În ciuda acestui progres remarcabil din punct de vedere ştiinţific, românii încă asociază într-o proporţie considerabilă diagnosticul de cancer cu iminenţa decesului, pe fondul unui acces redus la mijloacele moderne de prevenţie, screening, diagnostic şi tratament, dar şi pe fondul unui nivel redus de informare asupra evoluţiilor spectaculoase din domeniul oncologiei, din ultimele decade, adaugă medicul.

65% din români, indiferent dacă au fost sau nu diagnosticaţi cu cancer, consideră că statul român nu asigură un tratament corespunzător pentru pacienţii cu cancer, în timp ce 75% consideră că durează prea mult ca un medicament nou descoperit să ajungă la pacienţii din România.

“În acest moment, pacienţii români cu cancer au acces gratuit la mai puţin de 15% dintre medicamentele aprobate, în perioada 2006-2015, de Agenţia Europeană a Medicamentului”, a mai spus dr. Marius Geantă.

46,3% mizează pe sprijinul familiei

Românii consideră că principalul sprijin în lupta cu cancerul este familia (46,3%), urmată de noile tehnologii (inclusiv medicamentele şi echipamentele medicale de ultimă generaţie, 30,1%) şi de medici (16,5%), în timp ce numai 1% consideră că autorităţile reprezintă principalul sprijin în cazul unui diagnostic de cancer.

„Ministerul Sănătăţii are o cotă de încredere de numai 39% şi doar spitalele publice se află mai jos în acest clasament (35%), cu menţiunea că datele au fost colectate înainte de criza dezinfectanţilor. La polul opus, se află încrederea în medici, 66% din români afirmând că au încredere mare şi foarte mare în doctori. Un alt aspect important relevat de studiu este că 9 din 10 pacienţi cu cancer se declară mulţumiţi de medicul oncolog currant“, afirmă dr. Marius Geantă.

Informaţia nu ajunge la pacienţi

În Uniunea Europeană, anul trecut, au fost aprobate 14 medicamente noi împotriva cancerului, fiind cel mai mare număr de molecule noi aprobate în oncologie într-un an, din istoria Agenţiei Europene a Medicamentului.

„Cu toate acestea, doar 1,6% din cei care au răspuns au indicat intervalul corect, aspect care arată un nivel redus al penetrării informaţiei despre inovaţia în oncologie, la nivelul populaţiei României, dar şi un orizont de aşteptare limitat în privinţa terapiilor noi, inovatoare, destinate cancerului. Mulţi români pur şi simplu nu ştiu şi nu cred că dinamica dezvoltării medicamentelor în cancer este atât de intensă şi în fiecare an se aprobă medicamente personalizate sau imunoterapii care au potenţialul de a schimba destinul unui pacient cu cancer“, explică dr. Marius Geantă.

„Deşi 84,8% sunt de acord că acelaşi tratament împotriva cancerului poate avea rezultate foarte diferite la pacienţi cu diagnostic similar, doar puţin peste jumătate intre români afirmă că şi-ar dori un tratament personalizat, aspect relevant pentru nevoia de a implementa programe de informare şi educare menite să crească nivelul de înţelegere asupra bolii şi a tratamentelor moderne, precum medicina personalizată sau imuno-oncologia. Cu cât un pacient sau un cetăţean este mai informat asupra inovaţiei în oncologie, cu atât este mai în măsură să-şi ceară drepturile şi să impulsioneze autorităţile pentru a asigura un acces continuu, extins şi cost-eficient la inovaţia în oncologie“, afirmă dr. Marius Geantă.

Inovaţia pe care românii nu şi-o pot permite

Mai mult de o treime din români au auzit de concepte ştiinţifice revoluţionare, dar care sunt deja parte din realitatea terapeutică actuală din oncologie, precum medicina personalizată şi imuno-oncologia. Aceste terapii sunt asociate, de către repondenţi, cu costuri crescute, aşa încât doar 16% afirmă că şi-ar putea permite cu uşurinţă să acopere costurile tratamentelor moderne pentru cancer, în timp de 44% nu văd posibilitatea efectuării plăţilor necesare pentru un tratament inovativ.

„Datele confirmă încă odată rolul marcant pe care statul ar trebui să-l joace în asigurarea accesului pacientului cu cancer la cel mai înalt nivel de asistenţă medicală. În afară de compensarea medicamentelor noi, o altă posibilitate de a asigura un acces rapid la inovaţie, fără costuri din partea statului, este stimularea participării în studii clinice“, explică dr. Marius Geantă.

Numai că doar 6% din pacienţii cu cancer din România declară că au luat parte la studii clinice cu medicamentele oncologice, pe fondul unui procent de 53% din populaţie care consideră că intrarea într-un studiu clinic oferă acces la tratamente de ultimă oră, mai bune decât cele existente.
via

Glioblastomul

Glioblastomul este o tumoră cerebrală malignă și cea mai agresivă dintre toate, deoarece nu se dezvoltă din neuroni, celulele nervoase propriu-zise, ci din celulele gliale (celulele de suport ale sistemului nervos central). Acestea au multiple roluri în susținerea și hrănirea neuronilor, cât și în izolarea electrică a fibrelor nervoase. Celulele gliale sunt de aproximativ zece ori mai numeroase decât neuronii și, spre deosebire de aceștia, se divid și pot da naștere la tumori, benigne sau maligne.

Cum se clasifică tumorile gliale?

Tumorile gliale se împart în astrocitoame (derivate din astrocite, cele mai numeroase celule gliale și cele mai frecvente tumori) și oligodendroglioame (derivate din oligodendrocite, un subtip mai puțin numeros de celule gliale).

Din punct de vedere al agresivității, există patru grade:

• Grad I – tumorile benigne – astrocitomul pilocitic. Apare în special la copii și are un prognostic foarte bun.
• Grad II – tumorile benigne, dar cu potențial de malignizare – astrocitomul fibrilar și gemistocitic, oligodendrogliomul, xantoastrocitomul pleomorf. Sunt tumori care infiltrează țesutul cerebral normal și, în timp, evoluează spre tumori maligne.
• Grad III – astrocitomul anaplazic și oligodendrogliomul anaplazic. Sunt tumori maligne, dar nu atât de agresive precum glioblastomul.
• Gradul IV – glioblastomul – tumoră malignă, cea mai agresivă formă de tumoră cerebrală a adultului.

De câte feluri sunt glioblastoamele?

Există două forme principale de glioblastom, diferența dintre ele fiind făcută de modul de apariție și evoluție. Desigur, în spatele acestor diferențe stau mutații genetice distincte, caracteristice fiecărui subtip.

Glioblastomul primar care apare de la bun început ca o tumoră malignă, agresivă, evoluează rapid și răspunde prost la radioterapie și chimioterapie.

Glioblastomul secundar care apare inițial ca o tumoră de gradul II (astrocitom fibrilar), evoluează mult timp asimptomatică și se transformă cu timpul într-un astrocitom anaplazic (grad III) și apoi în glioblastom (grad IV). Răspunsul la radioterapie și chimioterapie este mult mai bun decât în cazul glioblastomului primar.

De ce apare glioblastomul?

Nu se cunoaşte o cauză de apariţie a glioblastomului. Există unele rare sindroame genetice (Li-Fraumeni, neurofibromatoza), însă majoritatea cazurilor sunt sporadice, fără transmitere genetică.

Expunerea la substanţe toxice sau la radiaţii ionizante poate cauza o asemenea tumoră, însă, la fel, aceste cazuri sunt rare.

Mutațiile genetice din glioblastom

Celula tumorală din glioblastom este o celulă care se divide necontrolat și este capabilă să supraviețuiască în medii ostile cu pH acid și concentrație scăzută de oxigen. De asemenea, aceasta poate rezista la radioterapie și la citostatice sau poate cauza producerea de noi vase de sânge. Toate aceste caracteristici se datorează prezenței unor mutații genetice în ADN-ul celulei maligne, mutații responsabile de caracterul biologic al tumorii. Există numeroase gene mutante descoperite în celulele de glioblastom, câteva dintre ele fiind mai importante, precum:

• p53 – gena care oprește celula să se dividă. Formele mutante sunt nefuncționale.
• VEGF-R – factorul de creștere vascular care determină producerea de noi vase de sânge pentru tumoră.
• EGF-R – factorul de creștere epitelial care stimulează diviziunea celulară.

Cum se manifestă?

Glioblastomul este o tumoră cu creştere rapidă. De la stadiul de celulă malignă până la cel de tumoră cu manifestări clinice pot trece chiar şi doar câteva luni.

Cel mai adesea, primul simptom este durerea de cap, datorată creşterii presiunii intracraniene.

Deficitele neurologice depind de localizarea tumorii. Cele mai frecvente sunt hemipareza (scăderea forţei musculare) pe partea opusă, tulburările de limbaj (când tumora este pe partea stângă la dreptaci şi pe dreapta la stângaci), tulburările de memorie (lobul temporal) și modificarea câmpului vizual (lobii temporali sau occipitali). Iniţial, acestea se datorează edemului cerebral care însoţeşte tumora, şi sunt reversibile cu tratament medicamentos (Dexametazonă sau Medrol) sau prin operaţie. Când se datorează invaziei tumorale, deficitele sunt mai accentuate şi definitive.

În stadiile avansate, cu tumori de mari dimensiuni și hipertensiune intracraniană apar şi tulburări psihice sau, în stadiile finale, somnolenţă şi comă. Tot din cauza creşterii presiunii intracraniene poate apărea edem papilar cu scăderea vederii; diagnosticul se stabileşte prin consult oftalmologic (examenul fundului de ochi).

Crizele de epilepsie pot fi o altă manifestare a glioblastomului şi pot îmbrăca foarte multe forme, în funcţie de localizare. Pot fi cu, sau fără pierderea conştienţei, cu manifestări motorii (convulsii) sau de altă natură, inclusiv modificări neuropsihice şi de comportament (crizele temporale).

Cum se pune diagnosticul?

Diagnosticul se pune prin rezonanţă magnetică (RMN) sau computer-tomograf (CT) cu substanţă de contrast. Glioblastomul apare ca o tumoră dezvoltată în interiorul creierului, prost delimitată, cu priză de contrast, edem în creierul din jur şi, de multe ori, cu zone de necroză care nu captează substanţa de contrast.

Diagnosticul pe baza RMN-ului este de probabilitate, cel definitiv, de certitudine, stabilindu-se prin examen anatomopatologic şi imunohistochimic. Acesta se face fie pe tumora îndepărtată chirurgical, fie pe fragmente de tumoră recoltate prin biopsie.

Biopsia cerebrală presupune recoltarea unui fragment de tumoră printr-o procedură minimă, cu ajutorul unui ac special. Se poate face fie prin stereotaxie, fie cu ajutorul neuronavigaţiei. Aceasta din urmă este mai puţin precisă, dar mai simplă ca procedură şi mai uşor de tolerat de către pacient.

Nu există analize de sânge (markeri sanguini) pentru glioblastom.

Cum evoluează glioblastomul?

Glioblastomul este o tumoră cu creştere rapidă. Celulele tumorale sunt foarte mobile şi infiltrează ţesutul cerebral din jur, de-a lungul fibrelor din substanţa albă. Astfel, există forme de glioblastom care la momentul diagnosticului este deja extins în ambele emisfere cerebrale (glioblastom în fluture). Crescând în dimensiuni, tumora determină creşterea presiunii intracraniene, ceea ce determină cefalee (dureri de cap) şi alterarea progresivă a stării neurologice, mergând de la stare confuzională şi tulburări de comportament până la comă profundă în formele avansate.

Deficitele neurologice (pareze, tulburări de vorbire etc.) sunt iniţial datorate edemului cerebral şi sunt reversibile. Cu toate acestea, pe măsură ce tumora creşte se produce o distrugere definitivă a centrilor nervoşi şi a conexiunilor dintre ei, ceea ce înseamnă că deficitele neurologice devin permanente.

Care sunt posibilităţile de tratament?

Tratamentul glioblastomului este multimodal, adică include mai multe metode terapeutice.

Tratamentul chirurgical este prima linie de tratament în majoritatea cazurilor. Prin operaţie vizăm îndepărtarea cât mai completă a tumorii, fără însă a provoca deficite neurologice noi (hemipareză, tulburări de vorbire etc.). Atunci când nu putem îndepărta tumora în totalitate se face rezecţie parţială sau doar o biopsie în scopul stabilirii diagnosticului histopatologic.

Tratamentul chirurgical modern al glioblastomului presupune utilizarea neuronavigaţiei, a disectorului ultrasonic şi a fluorescenţei intraoperatorii cu acid 5-amino levulinic (5-ALA). Aceste dotări sunt necesare pentru îndepărtarea cât mai completă a tumorii.

Din cauza caracterului infiltrativ al glioblastomului, cu celule care migrează în ţesutul cerebral normal înconjurător, nu se poate obţine o ablaţie completă în adevăratul sens al cuvântului, însă este posibilă îndepărtarea totală a porţiunii solide, compacte. Cu cât restul tumoral este mai redus, cu atât supravieţuirea este mai bună, însă doar dacă se poate îndepărta minimum 90% din tumoră.

Radioterapia este obligatorie pentru glioblastom şi se începe la 3-4 săptămâni după operaţie. Se iradiază atât locul unde s-a aflat tumora, precum şi creierul din jur unde există celule tumorale migrate. Se foloseşte o doză de 56-60 Gy care se administrează în doze zilnice de 1,8-2,0 Gy. Tratamentul durează în medie 6 săptămâni (30 şedinţe, câte 5 pe săptămână) şi este în general bine suportat, având puţine efecte adverse. Căderea părului şi ameţelile sunt cele mai frecvente. De asemenea, radioterapia poate cauza edem cerebral, motiv pentru care se administrează concomitent Dexametazonă sau Medrol/Solumedrol.

Ca şi tehnologie de radioterapie, se foloseşte iradierea conformaţională, cu variantele mai moderne – IMRT şi VMAT; Gamma-Knife sau Cyberknife nu sunt eficiente în cazul glioblastomului.

Chimioterapia citostatică este, de asemenea, obligatorie şi se administrează concomitent cu radioterapia şi, ulterior, în cure de trei zile în fiecare lună. Citostaticul de primă intenţie este Temozolamida (Temodal – denumirea comercială) şi se administrează pe cale orală, fiind bine tolerat de către pacienţi.

În linia a doua de tratament citostatic se află Irinotecanul și Avastinul, precum şi medicamentele de generaţie mai veche – Procarbazina, Lomustina şi Vincristina.

Există foarte multe studii clinice dedicate glioblastomului cu numeroase terapii biologice, imunologice și genetice, însă, în prezent, acestea se află în stadiul de trialuri clinice, neconfirmate şi nerecomandate pentru tratamentul curent.

Când trebuie făcută operaţia?

Deoarece glioblastomul este o tumoră agresivă, cu creştere rapidă, operaţia trebuie făcută cât mai rapid după stabilirea diagnosticului prin RMN. Atunci când tumora poate fi extirpată, efectuarea unei biopsii înainte este inutilă, cauzând astfel întârzierea tratamentului.

În funcţie de dimensiunea tumorii, de starea generală şi de cea neurologică a pacientului se poate aştepta până la 2-3 săptămâni, însă, cu cât se intervine chirurgical mai devreme cu atât este mai bine.

Dacă au apărut deficitele neurologice sau sindromul de hipertensiune intracraniană, operaţia trebuie făcută cât mai rapid posibil, pentru a corecta starea neurologică.

Biopsia cerebrală

Biopsia cerebrală înseamnă recoltarea unui mic fragment dintr-o tumoră sau altă leziune cerebrală în scopul stabilirii unui diagnostic anatomo-patologic. Apelăm la această metodă atunci când nu putem face o operație de rezecție a unei tumori cerebrale fie din cauza localizării sau extensiei tumorii, fie din cauza stării pacientului. Fiind vorba de o intervenție minimă, cu riscuri reduse, biopsia este metoda preferată prin care putem obține un diagnostic histopatologic în asemenea situații.

Tumorile inoperabile

Ce înseamnă o tumoră inoperabilă?

Glioamele maligne se pot dezvolta în zone ale creierului unde nu putem efectua o intervenție chirurgicală pentru că am produce deficite neurologice inacceptabile (hemiplegie, tulburări de limbaj etc.) prin efectul direct asupra centrilor și fibrelor nervoase sau indirect prin afectare vasculară.

Care tumori sunt inoperabile?

În general, atunci când un glioblastom se dezvoltă într-o zonă importantă a creierului apar simptome neurologice precum: pareze, tulburări de limbaj, tulburări de câmp vizual etc. Acest lucru se întâmplă din cauza distrugerii fibrelor nervoase de către tumoră. În timpul operației, dacă menținem rezecția chirurgicală în perimetrul tumorii, fără țesutul cerebral aparent normal din jurul ei, nu producem o agravare a simptomelor neurologice (cel mult temporară).

Însă, în cazul tumorilor profunde, pentru a ajunge la ele este necesar să trecem prin țesut cerebral normal, funcțional și putem produce astfel deficite neurologice noi, permanente. Așa se întâmplă în tumorile dezvoltate în nucleii bazali și în trunchiul cerebral sau în profunzimea ariilor motorii sau ale limbajului.

O altă situație în care operația poate produce deficite neurologice suplimentare este în cazul tumorilor care se dezvoltă în anumite regiuni ale creierului străbătute de vase de calibru mic, dar care irigă porțiuni din fibrele piramidale –capsula albă internă și nucleii bazali care transmit comanda motorie către măduvă– așa-numitele artere perforante. Aceste artere au traiect prin interiorul tumorii și sunt foarte subțiri, astfel încât sunt foarte ușor de lezat în timpul operației. Din păcate, acest lucru determină mici infarcte cerebrale la nivelul capsulei albe interne, ceea ce se traduce clinic printr-o hemipareză importantă, greu de recuperat.

Un alt motiv pentru care considerăm o tumoră inoperabilă ține de extensia ei la distanță: în același emisfer sau în emisferul cerebral opus. În asemenea situații, operația nu aduce nici un beneficiu din punct de vedere al calității vieții sau al supraviețuirii.

Există numeroase studii care au demonstrat că operația aduce beneficii dacă se poate îndepărta minim 80% din volumul tumoral (chiar 90% în unele studii). Dacă apreciem că nu putem scoate un procent măcar apropiat de această valoare, considerăm că operația nu va aduce nici un beneficiu, expunând pacientul la riscuri nejustificate. Cel mai adesea întâlnim această situație în cazul glioamelor de corp calos (structură care unește cele două emisfere cerebrale) care, din cauza poziției se extind precoce bilateral, făcând operația inutilă.

Alteori, o tumoră poate fi de la primele simptome diseminată la distanță, așa-numitele glioame multifocale. Practic, avem focare tumorale în mai mulți lobi sau chiar în ambele emisfere, fără a putea spune care a fost punctul de plecare. Evident, o operație de rezecție tumorală nu aduce nici un beneficiu.

Desigur, acest prag de 80% este orientativ, pentru că există pacienți cu tumori voluminoase, extinse deja în emisferul opus, dar care au deja manifestări de hipertensiune intracraniană. Pentru acești pacienți rezecția parțială, chiar și de 50% a tumorii, este benefică în sensul scăderii presiunii intracraniene, câștigându-se astfel timp pentru celelalte tratamente (radioterapie și chimioterapie citostatică).

Un ultim motiv pentru care nu putem opera un glioblastom ține de starea generală și neurologică a pacientului. Atunci când avem un pacient în vârstă (de obicei peste 75 ani) cu boli asociate numeroase și/sau grave (insuficiență cardiacă, pulmonară, renală, ciroză hepatică etc) sau în stare neurologică gravă (imobilizat la pat cu hemipareză forte, sau cu o alterare majoră a limbajului sau funcțiilor cognitive), intervenția chirurgicală devine foarte riscantă și mai degrabă poate să grăbească sfârșitul decât să aducă un beneficiu.

În concluzie, considerăm tumori inoperabile următoarele situații:

• localizare în zone importante ale creierului: cortexul motor, ariile limbajului, trunchiul cerebral, nucleii bazali sau în zone străbătute de artere perforante
• extensie la distanță: în alți lobi ai aceluiași emisfer sau în emisferul opus; inclusiv tumorile de corp calos sau cele multifocale
• tumori la care apreciem că nu se poate rezeca măcar 80% din volum
• stare generală sau neurologică gravă a pacientului, cu risc anestezic și chirurgical major

Excepție fac tumorile voluminoase cu fenomene de hipertensiune intracraniană, la care chiar și o rezecție partială poate fi benefică.

În toate aceste cazuri, tratamentul constă în radioterapie și chimioterapie citostatică după efectuarea unei biopsii și stabilirea unui diagnostic histopatologic.
via

Glioblastom bifocal fronto-temporal drept
Gliom frontal stâng extins în lobul frontal drept
Gliomatosis cerebri – tumoră extinsă în mai mulți lobi din ambele emisfere cerebrale
Glioblastom de corp calos

Ce medicamente sunt necesare in cazul tumorilor cerebrale maligne ?

Medicamentul de baza este temozolomide/ Temodal, un citostatic administrat pe cale orala, cu efecte secundare relativ minore fata de alte tipuri de chimioterapie si oferit gratuit (genericul este compensat 100%, pentru cel original se plateste 500 lei/luna) in Romania prin sistemul de asigurari. Medicamentul original se numeste Temodal/Temodar, fabricat de Merck, insa exista si variante generice fabricate de diferite companii.

Informatii detaliate despre temozolomide/Temodal pentru pacienti se pot gasi pe site-ul oficial al companiei producatoare (in engleza): https://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/t/temodar_capsules/temodar_ppi.pdf

Varianta in limba romana, AICI

In cazul in care tumora progreseaza, un alt medicament aprobat in USA pentru glioblastom este bevacizumab/ Avastin. Acesta nu este insa compensat in Romania pentru tumori cerebrale, intrucat este foarte scump si nu a demonstrat prelungirea duratei de supravietuire, ci doar raspuns anti-tumoral. Medicamentul insa se poate achizitiona din farmacii si administra sub forma de perfuzie la clinici de specialitate, sub supravegherea oncologului. O fiola de 400 mg si doua de cate 100mg (ce reprezinta aproximativ doza lunara) costa in jur de 8,000 RON.

Desi Avastin nu a fost aprobat in combinatie cu citostaticul irinotecan, aceasta combinatie a fost studiata in protocoalele clinice, iar unii oncologi o recomanda. Pentru mai multe informatii (in engleza), acesta este site-ul oficial al medicamentului: https://www.avastin.com/patient/gbm/side-effects/gbm

In publicatiile medicale de specialitate la nivel international, o alternativa de tratament in cazul glioblastomului recurent este pe baza de carmustine (sau lomustine), procarbazine si vincristine. Acest cocktail citostatic insa nu a demonstrat prelungirea duratei de supravietuire si nu este aprobat in mod particular pentru aceasta tumora. In plus, aceste citostatice nici nu figureaza pe lista Programului National Oncologic, neexistand, cred, in farmaciile din Romania.

Este de mentionat ca de-a lungul tratamentului oncologic, este de multe ori necesara medicamentatie de suport, adica pentru prevenirea sau combaterea unor simptome sau afectiuni datorate tratamentului sau bolii in sine.

Fenitoina (pentru prevenirea episoadelor epileptice) se gaseste usor in farmacii, cu prescriptie de la neurolog.

Dexametazona orala. Acest medicament insoteste perioadele de tratament oncologic petru a preveni si ameliora inflamatiile cerebrale, si de obicei se administreaza sub forma de perfuzie, fiind prescris de catre neurolog.

Terapia Gerson



CC pt subtitrare in Ro

Terapia Gerson

................................................................

Dr. Burzynski din Texas a dezvoltat acum 20 de ani o terapie contra cancerului pe baza de "anteoplastons", niste peptide care se gasesc si in urina.

Burzynski este un documentar în regia lui Eric Merola, care relatează povestea unui medic și biochimist extraordinar, Stanislaw Burzynski, care a reușit să câștige cel mai mare, mai ciudat și mai întortocheat război legal cu statul american. Este vorba despre descoperirea sa din anii ‘70 a unei terapii anticancer bazată pe o serie de peptide naturale, denumite antineoplastoni.

Cancerul - o mare afacere (Cancer Is Serious Business) (RO)


via neurolog.

Imunoterapia în cancer

Imunoterapia în cancer reprezintă folosirea sistemului imun pentru a trata cancerul. Există trei tipuri principale de imunoterapie utilizate pentru combaterea acestei maladii: terapiile bazate pe celule, terapiile cu anticorpi și cele cu citokine. Toate exploatează prezența in cancer a unor molecule ușor diferite pe suprafața celulelor canceroase, acestea putând fi detectate de către sistemul imun.

Moleculele, cunoscute drept antigenele cancerului, sunt frecvent proteine, dar mai includ și alte molecule, precum carbohidrații. Imunoterapia este folosită pentru a provoca sistemul imun să distrugă celulele tumorale prin folosirea acestor antigene drept ținte. (4)

Terapiile bazate pe celule, cunoscute drept vaccinurile în cancer, implică înlăturarea celulelor imune din sânge sau tumoră. Celulele imune specifice pentru tumoră vor fi activate, cultivate și returnate persoanei bolnave, unde vor provoca un răspuns imun împotriva cancerului. Tipurile celulare care pot fi folosite în acest fel sunt celulele natural killer (NK), celulele killer limfokin-activate, limfocitele T citotoxice și celulele dendritice. Singura terapie bazată pe celule aprobată până acum pentru utilizarea umană este Dendreon Provenge, folosită în cancerul de prostată.

Terapiile cu anticorpi sunt astăzi forma cea mai de succes în imunoterapie, cu multe terapii aprobate pentru cancer. Anticorpii sunt proteine produse de sistemul imun, care se leagă de un antigen țintă de pe suprafața celulară. În fiziologia normală, aceștia sunt folosiți de către sistemul imun în lupta cu patogenii. Fiecare anticorp este specific uneia sau mai multor proteine, iar cei care se leagă de antigenele din cancer sunt folosiți în tratament. Receptorii de pe suprafața celulară sunt ținte comune pentru terapiile cu anticorpi și cuprind receptorul factorului de creștere epidermică și HER2.

După ce s-au legat de antigenul cancerului, anticorpii pot induce citotoxicitate anticorp mediată, activează sistemul complement, previn interacțiunea receptorului cu ligandul sau eliberează o încărcătură chimioterapică ori de radiații, toate acestea ducând la moartea celulei. Există 12 anticorpi aprobați până acum în tratamentul cancerului: alemtuzumab, bevacizumab, brentuximab vedotin, cetuximab, gemtuzumab ozogamicin, ibritumomab tiuxetan, ipilimumab, ofatumumab, panitumumab, rituximab, tositumomab și trastuzumab. (2)

Interleukina-2 și interferonul-α sunt exemple de citokine, proteine care reglează și coordonează comportamentul sistemului imun. Ele au capacitatea de a crește activitatea antitumorală a sistemului imun și pot fi folosite ca tratamente în cancer. Interferonul-α este folosit în tratamentul leucemiei cu celule păroase, sarcomului Kaposi asociat SIDA, limfomului folicular, leucemiei mieloide cronice și melanomului malign. Interleukina-2 este folosită în tratarea melanomului malign și a carcinomului renal.

Imunoterapia celulară

Terapia cu celule dendritice cuprinde un grup de metode care provoacă răspunsuri antitumorale prin determinarea celulelor dendritice de a prezenta antigenii tumorali limfocitelor, care se activează și distrug toate celulele care conțin acești antigeni. Această metodă terapeutică este folosită în tratamentul cancerului, țintind specific antigenele tumorale. Dintre tratamentele bazate pe celule, este acceptat doar Sipuleucel-T.

O metodă de a induce celulelor dendritice indicarea antigenelor tumorale este vaccinarea cu peptide scurte (mici părți din proteine care corespund antigenelor proteice de pe celulele canceroase). Peptidele nu reușesc singure să stimuleze un răspuns imun puternic și trebuie administrate în combinație cu substanțe puternic imunogene, cunoscute drept adjuvanți.

Odată cu declanșarea unui răspuns puternic la adjuvantul folosit, se produce și o reacție antitumorală robustă a sistemului imun. Printre adjuvanții folosiți se numără proteinele și chimicalele care atrag sau activează celulele dendritice, precum factorul stimulator al coloniilor de granulocite (GM-CSF). Celulele dendritice mai pot fi activate și în corp (în vivo), prin determinarea celulelor tumorale să exprime GM-CSF, prin inginerie genetică sau prin infectarea celulelor tumorale cu un virus oncolitic care exprimă GM-CSF.

O altă strategie folosită în terapia cu celule dendritice presupune înlăturarea lor din sângele unei persoane cu cancer și activarea acestora în exteriorul corpului (ex vivo). Celulele dendritice sunt activate în prezența antigenelor tumorale, care pot fi reprezentate de un singur peptid/proteină tumoral/ă specific/ă sau de o celulă tumorală. Adjuvanții sunt uneori folosiți sistemic pentru a crește răspunsul antitumoral al celulelor dendritice activate ex vivo.

Terapiile cu celule dendritice mai moderne includ folosirea anticorpilor care se leagă de receptorii de pe suprafața celulelor dendritice. Antigenele pot fi adăugate anticorpilor pentru a determina celulele dendritice să se maturizeze si să declanșeze imunitatea tumorală. Receptori ai celulelor dendritice precum TLR3, TLR7, TLR8 sau CD40 au fost folosiți drept ținte pentru anticorpi în producerea răspunsurilor imune. (3)

Vaccinurile terapeutice în cancer

Vaccinul eficient în cancer trebuie să rezolve câteva provocări. Acesta țintește un antigen specific tumoral și diferit de proteinele proprii. Este necesară selectarea adjuvantului adecvat, așa încât moleculele care activează celulele care prezintă antigen să stimuleze răspunsurile imune. Până în prezent, doar bacilul Calmette-Guerin, sărurile pe bază de aluminiu și o emulsie squalen-ulei-apă sunt aprobate pentru folosirea clinică. Vaccinul eficient trebuie să imprime o memorie de lungă durată pentru a preveni recurența tumorală.

Antigenele tumorale au fost împărțite în două categorii mari: antigenele comune tumorale și cele unice tumorale. Antigenele comune sunt exprimate pe multe tumori. Antigenele tumorale unice sunt rezultatul mutațiilor induse de carcinogeni, fiind astfel exprimate doar pe anumite tumori.

Dezvoltarea vaccinurilor anticancer nu este o misiune tocmai ușoară, existând unele limitări:

• celulele tumorale suprimă sistemul imun, permițându-le creșterea - cercetătorii folosesc adjuvanți în vaccinuri pentru a depăși această problemă;
• deoarece tumorile se dezvoltă din celulele sănătoase ale unei persoane, acestea pot să nu pară periculoase pentru sistemul imun, fiind ignorate;
• tumorile mari sau avansate sunt greu de eliminat folosind doar un vaccin;
• sistemul imun al persoanelor bolnave poate să întâmpine dificultăți în a produce un răspuns puternic după vaccinare, limitându-i eficacitatea.

Din aceste motive, unii cercetători consideră că vaccinurile în cancer sunt mai utile pacienților cu tumori mici. (20)

Sipuleucel-T (Provenge) este primul vaccin aprobat în cancer. A fost avizat în 2010 că tratament pentru cancerul de prostată asimptomatic sau minim simptomatic metastazic, rezistent la castrare. Tratamentul constă din înlăturarea din sânge a celulelor care prezintă antigen, prin leucafereza și creșterea lor în laborator, alături de proteina de fuziune PA2024, realizată din GM-CSF și fosfataza acidă prostatică. Aceste celule sunt infuzate înapoi în corpul pacientului pentru a induce un răspuns imun împotriva tumorii, deoarece fosfataza acidă prostatică este specifică prostatei. Procesul este repetat de trei ori. (1)

Oncophage este un vaccin anticancer personalizat, produs în America și aprobat doar în Rusia, în 2008, pentru stadiul I în cancerul renal.

Vaccinurile de prevenție în cancer sunt administrate persoanelor sănătoase pentru a preveni dezvoltarea anumitor cancere și sunt similare vaccinurilor pentru infecții virale. La momentul actual, sunt aprobate trei vaccinuri:

• Gardasil, adiminstrat pentru prevenția următoarelor tipuri de cancer: cervical, vaginal și vulvar la fetele și femeile între 9-26 de ani, anal, veruci genitale; de asemenea, acest vaccin protejează împotriva infecției cu human papillomavirus;
• Cervarix protejează persoana vaccinată de infecția HPV, fiind aprobat pentru prevenirea cancerului oral la fete și femei cu vârste curpinse între 10-25 de ani;
• vaccinul împotriva hepatitei B, care previne infecția cu HVB și cronicizarea hepatitei virale B, responsabilă de aparinția cancerului hepatic.

Terapia cu anticorpi monoclonali

Anticorpii sunt o componentă importantă pentru răspunsul imun dobândit, jucând un rol central în recunoașterea antigenelor străine și în stimularea unui răspuns imun față de acestea. Avansarea tehnologiei anticorpilor monoclonali a făcut posibilă realizarea de anticorpi împotriva antigenelor specifice, precum antigenele neobișnuite prezente pe suprafața tumorilor.

Structura și funcția anticorpilor umani și terapeutici

Anticorpii imunoglobulina G sunt molecule heterodimerice mari, compuse din două tipuri de lanțuri polipeptidice: Fab și Fc. Sistemul imun răspunde la factorii de mediu întâlniți pe baza discriminării dintre self și non-self. Celulele tumorale nu sunt ținta sistemului imun, deoarece sunt celule proprii corpului, deci self. Totuși, aceste celule sunt anormale și pot prezenta antigene neobișnuite care sunt fie inadecvate pentru tipul celular și mediul său, fie sunt prezente normal doar în timpul dezvoltării organismului (antigene fetale).

Alte celule tumorale prezintă receptori de suprafață care sunt rari sau absenți pe suprafață celulelor sănătoase - responsabile de activarea căilor de semnalizare celulară - determinând creșteri și diviziuni necontrolate tumorale. Un exemplu este ErbB2, un receptor activ celular produs la nivele mari, pe suprafața a 30% dintre celulele din cancerul de sân. Un astfel de cancer este cunoscut drept pozitiv HER2.

Tipuri de anticorpi monoclonali

Au fost dezvoltate patru tipuri de medicamente monoclonale: murine, chimerice, umanizate și umane. Primii anticorpi terapeutici au fost analogii murinici simpli, fără succes. De atunci, s-a dovedit că acești anticorpi au o durată de viață scurtă, penetrare tisulară tumorală limitată și recrutare inadecvată a funcțiilor efectoare ale gazdei. Pentru a depăși aceste dificultăți, anticorpii chimerici și umanizați au înlocuit anticorpii murini în aplicațiile terapeutice moderne. Tehnologia hibridomă a înlocuit tehnologia ADN-ului recombinat, a șoarecilor transgenici și a prezentării fagice. (2)

Anticorpii monoclonali murini (sufixul –omab)

Inițial, anticorpii murini (obținuți din șoareci și șobolani) au fost concepuți cu ajutorul tehnologiei hibridome, pentru care s-a câștigat premiul Nobel. Totuși, diferențele dintre sistemul imun murin și uman au condus la eșecul clinic al celor mai multe dintre acestea. Principalele probleme asociate anticorpilor murini includ stimularea redusă a citotoxicitatii și a formării complexelor după administrarea repetată, rezultând reacții alergice ușoare și uneori șoc anafilactic. (3)

Anticorpii monoclonali chimerici și umanizați (sufixele –ximab, zumab)

Pentru a reduce imunogenitatea anticorpilor murini, moleculele murine au fost modificate, înlăturând componenta imunogenă și crescând eficacitatea lor imunologică. Inițial, acest lucru s-a putut realiza prin producerea anticorpilor chimerici și umanizați. Cei chimerici sunt compuși din regiunile variabile murine, fuzate cu regiunile constante umane.

Secvențele genelor umane luate din lanțurile grele ale IgG1 au realizat formarea anticorpilor 65% umani. Astfel, s-a redus imunogenitatea și a crescut durata de viață serică. Anticorpii umanizați sunt produși prin grefarea regiunilor murine hipervariabile pe domeniile cu acizi amino de pe anticorpii umani; rezultă o moleculă cu origine umană 95%. (2)

Anticorpii monoclonali umani (sufixul –umab)

Anticorpii umani monoclonali sunt produși folosind șoareci transgeni sau prezentare fagică, prin transferul genelor umane ale anticorpilor în genomul murin, apoi vaccinarea șoarecului transgen împotriva antigenului dorit, conducând la producerea anticorpilor monoclonali și permițând transformarea anticorpilor murini în vitro în anticorpi complet umani. (4)

Anticorpii monoclonali anti-cancer pot fi orientați împotriva celulelor maligne prin câteva mecanisme specifice. Radioimunoterapia implică folosirea anticorpilor murini radioactivi împotriva antigenelor celulare. Aceștia sunt folosiți în limfoame, fiind neoplazii înalt radiosensibile. Pentru a limita expunerea la radiații, anticorpii murini au fost în mod special aleși, imunogenitatea lor promovând o eliminare rapidă din corp. Tositumomab este un exemplu în acest sens și este folosit în limfomul non-Hodgkin.

Terapia cu promedicamentul anticorp împotriva enzimei (ADEPT) implică aplicarea anticorpilor monoclonali asociați cancerului, legați de o enzimă care are capacitatea de a activa medicamentul. Administrarea secundară a unui agent nontoxic duce la conversia lui într-un medicament toxic, cu un efect citotoxic, care poate fi orientat spre celulele neoplazice. Succesul clinic al tratamentelor ADEPT este încă limitat la date. (5)

Imunolipozomii sunt lipozomi conjugați cu anticorpii. Lipozomii pot transporta medicamente sau nucleotide terapeutice, iar când sunt conjugați cu anticorpii monoclonali, pot fi direcționați împotriva celulelor maligne. Deși această tehnică este încă la început, s-au făcut descoperiri semnificative. Imunolipozomii au fost folosiți cu succes în vivo pentru a elibera țintit genele supresoare tumoral în tumori, folosind fragmente de anticorpi împotriva receptorului uman al transferinei. S-a reușit realizarea imunolipozomilor pentru eliberarea de gene specifice în tumorile creierului și ale sânului. (6)

Anticorpi aprobați

Alemtuzumab (Campeth-1H) este o imunoglobulină G1 umanizată anti-CD52 monoclonală, indicată în tratamentul leucemiei limfocitare cronice fludarabin-refractare, limfomului cutanat cu celule T, limfomului periferic cu celule T și leucemiei prolimfocitare cu celule T. Receptorul CD 52 se regăsește pe 95% dintre limfocitele din sângele periferic (limfocitele B și T) și monocite, dar funcția sa în limfocite este necunoscută. După legarea la CD52, alemtuzumab inițiază un efect citotoxic prin fixarea complementului și mecanisme citotoxice anticorp-dependente. Complicațiile terapiei cu alemtuzumab sunt infecția, toxicitatea și mielosupresia. (7)

Bevacizumab (Avastatin) este un anticorp monoclonal IgG1 umanizat, care se leagă de factorul de creștere endotelial-A (VEGF-A). Normal VEGF se va lega de receptorul VEGF de pe suprafața celulară, activând căi de semnalizare celulară în celulele endoteliale din vasele de sânge. O creștere marcată a expresiei VEGF în mediul tumoral stimulează producerea vaselor de sânge, proces cunoscut drept angiogeneză, esențial pentru creșterea tumorii. Aceste vase de sânge nu sunt totuși bine formate și au un flux sangvin deficitar în tumoră, afectând, de asemenea, eliberarea medicamentelor la celulele tumorale.

Bevacizumab se leagă și blochează fizic VEGF, prevenind activarea receptorului. Acțiunea bevacizumab asupra VEGF are trei posibile efecte pentru vascularizația tumorală: regresia microvascularizației, normalizarea vaselor tumorale și prevenirea formării noii vasculaturi. Anticorpul este aprobat pentru cancerul de colon, renal, pulmonar, ovarian, glioblastom și pentru cancerul mamar. Acesta crește durata supraviețuirii, rata de răspuns și durata răspunsului în aceste cancere, dar, din cauza mecanismului său de acțiune, nu le vindecă. (

Brentuximab vedotin este un anticorp monoclonal IgG1 chimeric de a doua generație conjugat, folosit în tratamentul limfomului Hodgkin și limfomului anaplazic cu celule mari. Este un anticorp conjugat cu monometil auristan E, un medicament care previne diviziunea celulară prin întreruperea microtubulilor. Anticorpul se leagă de CD30, adesea regăsit exprimat pe suprafața celulelor limfomului Hodgkin și a limfomului anaplazic cu celule mari, fiind apoi internalizat când medicamentul este detașat de anticorp și își exercită efectele celulare. Prin prevenirea diviziunii celulare, acest anticorp omoară celulele tumorale prin inducerea morții programate. (9)

Cetuximab (Erbitux) este un anticorp monoclonal chimeric IgG1 care țintește domeniul extracelular al receptorului factorului epidermic de creștere (EGFR). Este folosit în tratamentul cancerului colorectal și a cancerului țesuturilor capului și gâtului. După ce ligandul se leagă de EGFR de pe suprafața celulei, sunt activate căi de semnalizare în interiorul celulei, care sunt asociate cu caracteristicele maligne. Funcțiile cetuximab previn activarea EGFR și semnalizarea celulară. Cetuximab este eficient doar în tratamentul cancerelor colorectale cu gene KRAS sălbatice, incluzând 405 din cazuri. (10)

Gemtuzumab ozogamicin este un imuno-conjugat al IgG4 anti-CD33 legat chimic de un derivat citotoxic al calicheamicinei. A fost folosit pentru tratarea leucemiei mieloide acute după aprobarea de către FDA în 2000, dar a fost retras în 2010 de pe piață, din cauza complicațiilor implicite. Mai multe cercetări indică faptul că gemtuzumab ozogamicin poate fi sigur și eficient într-un subset de leucemii mieloide acute cu prognostic favorabil.

Anticorpul se leagă de antigenul CD33, regăsit pe suprafața precursorilor imaturi din leucemia mieloidă în 80% din cazuri. Anticorpul este legat de un derivat de calicheamicina, foarte toxic pentru celule din cauza capacității de a se lega de ADN. Deoarece anticorpul este un izotip IgG4, nu activează citotoxicitatea celulară mediată de anticorpi sau citotoxicitatea mediată de complement, fiind, în schimb, internalizat în celulele tumorale. După ce este eliberat în celulă, se activează și se leagă de ADN, conducând la ruperea ADN-ului și la moartea celulei. (11)

Ibritumomab tiuxetan (Zevalin) este un anticorp murin anti-CD20 legat chimic de un agent chelator care se leagă de radioizotopul yttrium-90. Este folosit pentru a trata un tip specific de limfom non-Hodgkin - limfom folicular. Ținta anticorpului, CD20, este exprimată mai ales pe suprafața celulelor B care permit radioizotopului să emită o doză țintită de radiații beta în tumoră. Radioizotopul folosit are o perioadă de înjumătățire de 64 de ore și o penetrare tisulară de 1-5 mm. Ibritumomab tiuxetan și radioizotopul sunt obținuți separat și amestecați imediat înainte administrare. Agentul chelator tiuxetan atașat de anticorp se leagă de radioizotop, formând medicamentul activ. (12)

Ipilmumab (Yervoy) este un anticorp uman IgG1 care se leagă de proteina de suprafață CTLA44. Celulele T citotoxice sunt necesare sistemului imun pentru a ataca celulele melanomului. Prin blocarea CTLA44 cu ipilumamab, celulele T citotoxice melanom-specifice pot produce un răspuns eficient anti-tumoral. De asemenea, anticorpul poate cauza o modificare a raportului celulelor reglatoare T față de cele citotoxice T. Celulele reglatoare T inhibă alte celule T, acționând în beneficiul tumorii. (13)

Nimotuzumab este un anticorp monoclonal chimeric anti-EGFR aprobat pentru carcinomul scuamocelular al gatului și capului, gliom, cancer nazofaringian și cancer pancreatic.

Ofatumumab este un anticorp uman IgG1 de a doua generație care se leagă de CD20. Este folosit în tratarea leucemiei limfocitare cronice deoarece celulele din acest cancer exprimă CD20. Față de Rituximab, care se leagă de ansa mare a proteinei CD20, Ofatumumab se leagă de o ansă mai mică. Aceasta poate fi explicația caracteristicilor diferite ale celor două medicamente. Comparat cu Rituximab, Ofatumumab induce citotoxicitate complement dependentă la o doză mai mică și este mai puțin imunogenic. (14)

Panitumumab (Vectibix) este un anticorp uman IgG2 care se leagă de receptorul EGF. Ca și Cetuximab, previne semnalizarea celulară de către receptor, prin blocarea interacțiunii dintre acesta și ligandul său. Este folosit în tratamentul cancerului colorectal.

Rituximab este un anticorp monoclonal chimeric IgG1 specific pentru CD20, dezvoltat din anticorpul său părinte, ibritumomab. Acesta are drept țintă CD20, receptor prezent pe suprafața anumitor celule B. Din acest motiv, este eficient în tratarea anumitor tipuri de neoplazii formate din celulele B canceroase. Acestea includ limfoamele agresive și indolente, cum sunt limfomul difuz cu celule B mari, limfomul folicular și leucemia limfocitară cronică cu celule B.

Modul de acțiune a anticorpului este prin inducerea citotoxicitatii mediate de anticorp și de complement, cu activarea apoptozei și oprirea creșterii tumorale. De asemenea, Rituximab crește și sensibilitatea celulelor canceroase B la chimioterapie. (15)

Tositumomab/iod 131 este un anticorp murin IgG2 anti-CD20 legat de iodul radioactiv cunoscut drept Bexxar, aprobat pentru tratarea limfomului non-Hodgkin. A fost retras de pe piață în februarie 2014, cererea pentru acest medicament fiind redusă.

Trastuzumab este un anticorp monoclonal IgG1 umanizat specific pentru receptorul factorului de creștere epidermic 2 (HER2). A primit aprobarea FDA în 1998 și este folosit clinic pentru tratarea cancerului de sân. HER2 este un membru al familiei EGFR al tirozin kinazelor transmembranare. După activarea pe celulele canceroase, anticorpul activează căile de semnalizare care promovează proliferarea celulară, creșterea, angiogeneza și metastazarea și inhibă apoptoza.

Amplificarea sau supraexpresia HER2 este prezentă la 25% dintre cancerele de sân și a fost asociată cu agresivitatea tumorală, prognostic negativ, neresponsivitatea la hormoni și reducerea sensibilității la chimioterapice. Folosirea trastuzumab este restricționată la pacientele ale căror tumori supraexprimă HER2, dovedit prin imunohistochimie și hibridizare fluorescentă în situ. (16)

Terapia cu citokine

Citokinele reprezintă un grup larg de proteine și sunt produse de multe tipuri de celule prezente într-o tumoră. Acestea au capacitatea de a modula răspunsurile imune și sunt adesea folosite de către tumoră pentru a-i permite creșterea și a manipula răspunsul imun. Aceste efecte imunomodulatoare le permit să fie folosite ca medicamente pentru a declanșa un răspuns imun împotriva tumorii. Tipuri de citokine folosite în prezent sunt interferonii și interleukinele.

Interferonii sunt citokine produse de sistemul imun implicate în răspunsul antiviral, dar folosite și în tratamentul cancerului. Există trei grupuri de interferoni:

• tipul I (IFNα și IFNβ);
• tipul II (IFNγ);
• tipul III (IFNλ), descoperit relativ recent.

IFN α - sub denumirile IntronA, RoferonA, PEG-Intron, Sylatron - a fost aprobat ca tratament al leucemiei cu celule păroase, al sarcomului Kaposi, limfomului folicular, leucemiei mieloide cronice și al melanomului. IFN tipurile I și II au fost intens cercetate și, deși ambele tipuri promovează efectele anti-tumorale ale sistemului imun, doar tipul I s-a dovedit clinic eficient în tratamentul cancerului.

Interleukinele sunt un grup de citokine cu efecte multiple asupra sistemului imun. IL-2 este folosită în tratamentul melanomului malign și a carcinomului renal. În fiziologia normală, acesta promovează celulele T efector și T reglatoare, dar mecanismul exact în tratarea cancerului este necunoscut. Această formă de terapie este implementată doar după încercarea terapiilor convenționale: chimioterapia, radioterapia și chirurgia. Diferite regimuri de administrare a citokinelor au fost aplicate în eradicarea tumorilor solide la pacienții cu melanom și cancer renal. (17)

Interleukina2 este fabricată prin tehnologia ADN-ului recombinat și este marcată drept o proteină terapeutică denumită aldesleukin (Proleukin). A fost aprobată de către FDA și câteva țări europene în tratamentul melanomului și a carcinomului renal în doze mari intermitente. O altă formă de interleukina2 combinată cu toxina difterică, produsă în Japonia și denumită Denileukin difitox (Ontak), se leagă de receptorii interleukinei2 și introduce toxina în celulele care exprimă receptorii, omorându-le. În unele leucemii și limfoame, celulele maligne exprimă receptorul pentru interleukina2, acestea răspunzând la tratament. În 1999, Ontak a fost aprobată de FDA pentru tratarea limfomului cutanat cu celule T.

S-au efectuat multe studii cu privire la administrarea INFγ, INFα, IL2, TNFα și IL12. Noile descoperiri în terapia cu citokine au fost umbrite de nivelul mare al toxicității, cu efecte adverse precum: greața, vărsăturile, febra, oboseala și cefaleea. Regresia parțială sau completă a tumorilor a fost observată la unii pacienți în studiile clinice, oferind speranța în descoperirea unei citokine sau combinații de citokine adecvate în tratarea neoplaziilor.

Terapia adjuvantă cu polizaharidul-K

În Japonia, s-a aprobat încă din 1980 folosirea polizaharidului-K, extras din ciuperca Coriolus versicolor, pentru a stimula sistemul imun al pacienților aflați sub terapie. În alte țări, această substanță este un supliment alimentar. Studiile preliminare au indicat că substanța are activitate anticancer în vitro, în vivo și în studiile clinice umane.

De asemenea, s-a demonstrat că polizaharidul–K poate inhiba debutul cancerului prin diferite mecanisme. Este eficient în tratamentul cancerului gastric, esofagian, colorectal, mamar și pulmonar. Când este folosit ca adjuvant, poate afecta recurența cancerului. Combinat cu chimioterapia, polizaharidul-K a crescut rata de supraviețuire în cancer.

Alte terapii în cancer, la nivel de studiu

Terapia cu limfocite T adoptive este o formă de imunizare pasivă, prin transfuzia de celule T. Acestea se găsesc în țesutul normal și în cel tumoral, unde sunt cunoscute drept limfocite tumoral infiltrante. Sunt activate de prezența celulelor prezentatoare de antigen, precum celulele dendritice, care prezintă antigenele tumorale celulelor T. Deși aceste celule au capacitatea de a ataca tumora, mediul tumoral este înalt imunosupresiv, prevenind moartea imunomediată tumorală.

Există mai multe moduri de a produce și obține celule T orientate tumoral. Celulele T specifice unei tumori pot fi extrase dintr-o mostră tumorală sau din sânge. Activarea secundară și expansiunea acestora este efectuată în afară corpului, fiind apoi transfuzate donorului. Activarea poate avea loc prin terapia genică sau expunerea celulelor T la antigenii tumorali. Deși cercetările au avansat în această formă de terapie, nu există încă o formulă aprobată.

Anticorpii anti-CD47 blochează proteina CD47, împiedicând-o să semnalizeze sistemulului imun uman să nu atace cancerul. Acești anticorpi s-au dovedit a elimina sau inhiba creșterea unei mari varietăți de tumori în testele de laborator pe celule și șoareci. CD47 este prezent în multe celule canceroase și sănătoase. După fagocitarea de către macrofage, celulele TCD8+ devin mobilizate împotrivă cancerului, atacându-l.

Anticorpii anti-GD2 de pe suprafața celulelor pot fi folosiți ca ținte pentru imunoterapie. GD2 este un gangliozid regăsit pe suprafața multor tipuri de cancer, incluzând neuroblastomul, retinoblastomul, melanomul, cancerul pulmonar cu celule mici, tumorile cerebrale, osteosarcomul și alte tipuri de sarcoame. Nu este exprimat pe suprafața celulelor sănătoase, fiind o bună țintă pentru imunoterapie, cu acțiune specifică antitumorală și toxicitate redusă. Cercetările în acest domeniu au ajuns până în faza III a studiilor clinice.

Blocarea „vămii” imune sau a punctului de verificare: o interacțiune ligand-receptor investigată drept țintă pentru tratamentul în cancer este interacțiunea dintre proteina transmembranară a morții celulare programate 1 (PD1) și ligandul său. În mod normal, ligandul PD1 se leagă de suprafața PD1 de pe celula imună, inhibând activitatea acesteia. Se pare că creșterea nivelului ligandului de pe celula canceroasă îi poate permite să scape sistemului imun prin inhibarea celulelor T, care altfel ar ataca celula tumorală. Anticorpii care să se lege de PD1 sau ligand și să blocheze interacțiunea lor pot permite celulelor T să atace tumora. Anticorpul Nivolumab a trecut de studiul clinic în 2010.

Sursa www.ghid-cancer.ro/

Imuno-oncologia, terapia revoluționară care activează sistemul imunitar să recunoască celulele canceroase și să le distrugă fără să afecteze celulele sănătoase

Oamenii de știință din întreaga lume studiază de câteva decenii rolul pe care îl poate avea sistemul imunitar în lupta împotriva cancerului. Cu toate acestea, s-a constatat abia recent că terapiile imuno-oncologice oferă beneficii anti-cancer durabile pacienților pentru care în trecut erau disponibile foarte puține opțiuni de tratament.

Aceste terapii reprezintă „un progres major” în tratarea cancerului și au potențialul de a revoluționa modul în care tratăm multe forme de cancer.

Terapiile imuno-oncologicea sunt medicamente care utilizează sistemul imunitar al organismului pentru a lupta împotriva cancerului.

Sistemul imunitar este sistemul natural de apărare al organismului. Acesta este format dintr-un ansamblu de organe, celule și molecule speciale, care ne protejează de infecții, cancer și alte boli. Atunci când un organism diferit (străin) pătrunde în corp, de exemplu o bacterie, sistemul imunitar îl recunoaște și apoi îl atacă, împiedicându-l să facă rău. Acest proces se numeste răspuns imun. Deoarece celulele tumorale sunt foarte diferite de celulele normale din organism, sistemul imunitar le atacă atunci când le poate recunoaște.Totuși, acestea găsesc deseori căi de a se deghiza în celule normale, astfel încât sistemul imunitar nu le recunoaște de fiecare dată ca fiind periculoase. În plus, similar cu virusurile, acestea se pot modifica în timp (suferă mutații) și astfel pot scăpa de răspunsul imun. De asemenea, răspunsul imun natural împotriva celulelor tumorale nu este întotdeauna suficient de puternic pentru a apăra organismul împotriva acestora. Terapiile imuno-oncologice activează sistemul nostru imunitar, făcându-l capabil să recunoască celulele tumorale și să le distrugă.

Ce este diferit la terapiile imuno-oncologice?

• Vizează sistemul imunitar al organismului, nu tumora în sine;
• Permit sistemului imunitar să recunoască și să atace selectiv celulele tumorale;
• Oferă sistemului imunitar o memorie de lungă durată, astfel încât acesta să se poată adapta continuu și să poată furniza un răspuns durabil şi pe termen lung, față de cancer.

Supraviețuire de calitate, pe termen lung pentru pacienții

Dovezile din studiile clinice arată că efectele terapiilor imuno-oncologice acţionează o durată îndelungată, antrenând sistemul imunitar să lupte împotriva celulelor tumorale chiar și după remisia bolii. Această caracteristică importantă a terapiilor imuno-oncologice oferă pentru prima dată speranța unei supraviețuiri de calitate, pe termen lung, multor pacienți pentru care prognosticul bolii era anterior foarte rezervat. Mai mult, reacțiile adverse asociate terapiilor imuno-oncologice pot fi controlate în comparaţie cu multe alte terapii împotriva cancerului. Prin urmare, terapiile imuno-oncologice pot avea un impact pozitiv deosebit de important asupra capacității pacienților de a putea munci din nou şi conduc la o viață sănătoasă şi activă.

Împotriva căror tipuri de cancer acționează terapiile imuno-oncologice?

Ce medicamente sunt sau urmează să fie disponibile pentru pacienți? Terapiile imuno-oncologice acționează împotriva unui număr mare de tipuri de cancer. Ele sunt disponibile acum pentru pacienții cu melanom în stadiu avansat și cancer de prostată și se studiază foarte intens în cazul multor tipuri de cancere dintre cele mai dificil de tratat.

La nivel european sunt în curs de aprobare câteva terapii imuno-oncologice: este vorba de terapii pentru tratarea cancerului pulmonar, colorectal, renal, de prostată și al multor altor tipuri de cancer. De asemenea, în prezent sunt în curs de desfăşurare numeroase studii clinice, astfel încât în următorii ani alte terapii imuno-oncologice urmează să devină disponibile pentru pacienţi. Cu toate acestea, datorită faptului că fiecare țară din Europa are propriul sistem de compensare a medicamentelor inovatoare, terapiile imuno-oncologice pot deveni disponibile pacienţilor mai rapid în unele țări, comparativ cu altele.

Se preconizează că terapiile imuno-oncologice vor deveni o parte importantă a tratării cancerului în anii care vor urma – alături de intervențiile chirurgicale, radioterapie, chimioterapie și tratamentul cu anticorpi împotriva unor ținte cu expresie tumorală (terapiile țintite reprezentate de anticorpii monoclonali).

Ştiința imuno-oncologiei este în plin proces de dezvoltare și există o serie de întrebări importante la care urmează să se afle răspunsul. De exemplu, terapiile imuno-oncologice nu funcționează la toți pacienții și se depun multe eforturi de cercetare pentru a se putea înțelege ce face ca un anumit pacient să răspundă la un anumit tratament.