Exista destul de multa confuzie in ceea ce priveste termenii: leziune acuta, leziune subacuta si cronica a maduvei spinarii. Acest lucru este de inteles, fiindca nu exista o denumire standard a acestor termeni. Aici, as dori sa definesc fazele, ceea ce pare sa se intample in maduva spinarii in timpul fiecarei faze si aspectul maduvei spinarii in fiecare faza.

Faza acuta

Faza acuta a lezarii maduvei spinarii se refera la perioada imediat urmatoare ranirii, cand acolo se afla in continuare un prejudiciu al tesutului. Pentru un timp lung, am crezut ca perioada subacuta este timpul cand maduva spinarii se repara si isi recastiga functia, in timp ce ranirea cronica reprezinta perioada cand nu mai exista nici o schimbare functionala. Totusi, distinctia dintre fazele acute, subacute si fazele cronice incep sa se estompeze. De exemplu, cum micul nostru sondaj de opinie facut pe aceste forumuri a aratat, oamenii continua sa isi revina pentru perioade lungi de timp. Pana la 25% dintre pacienti continua sa isi revina dupa mai multi ani. Acest procentaj ar putea fi mai mare daca oamenii ar avea o instruire intensa pentru a schimba non utilizarea invatata.

Trauma mecanica, prejudiciaza imediat axonii si celulele din locul leziunii. Aceasta este denumita leziune primara. Totusi, raspunsul maduvei spinarii, este cauzarea in trei valuri ulterioare a mortii celulelor. Imediat dupa lovirea maduvei cu o greutate, locul acela arata destul de putin prejudiciat. Totusi, dupa 8-24 ore, locul leziunii prezinta necroza hemoragica, fiindca celulele mor. In moartea necrotica a celulelor, ele se umfla si se dizolva. Pentru multi ani, perioada acuta a fost considerata a dura intre 8-24 ore. In 1998 totusi, cand patru laboratoare ce au folosit modelul contuziei maduvei de sobolan, pe care l-au dezvoltat, au raportat doua valuri intarziate ale mortii celulei apoptotice (fenomenul genetic ce consta in declansarea mortii celulare). In moartea apoptotica a celulei, acestea se zbarcesc. Un val are loc la 24-48 ore si implica in special neuronii aflati in materia cenusie ce inconjoara locul afectat. Alt val este cel al apoptozei, la 1-2 saptamani, raspandind tracturi de materie alba degenerativa, care implica mai ales oligodendrologia. Exista o considerabila dezbatere daca prevenind aceste valuri intarziate de apoptoza, se imbunatateste recuperarea functionala.

Progresia prejudiciului secundar (al doilea val) dupa o leziune a maduvei spinarii la 2-30 zile

Terapiile neuroproductive tind sa stopeze sau sa reduca raspunsul imediat la ranire, ceea ce poate prejudicia si mai mult maduva spinarii. Leziunea induce foarte rapid (in cateva minute) si foarte intens (de 10 ori sau chiar mai mare) raspunsuri genetice, ce includ multi factori pro-inflamare. Acesti factori, ce includ citokinele pro-inflamare TNF alfa, interleukin 1-alfa, interleukin 1-beta si interleukin-6, activeaza celulele microgli (populatia rezidenta a celulelor ce produc macrofagele) si atrag celulele imflamatorii periferice (cum ar fi limfocite, neutrofine, monocite si macrofage) catre locul ranirii. Aceste celule omoara si curata celulele.

Raspunsul inflamator este asociat cu expresia ridicata a factorilor de crestere. De exemplu, in acelasi timp, cu cresterea cytokinelor in leziunea maduvei spinarii, exista si o crestere a neutrofilelor. Methylprednisolon (un foarte eficace medicament antiinflamator) a suprimat deosebit cresterea cytokinelor ca si a neurotrofinelor. Exista destul de multa evidenta care sugereaza ca neurotrofinele contribuie la apoptoza. Acest rol al neutrofinelor a fost descoperit de grupul lui Dennis Choi cu mai multi ani in urma, un fenomen pe care Dennis Choi il numeste in mod cert, "partea neagra" a neurotrofinelor. Nivelul ridicat al neurotrofinelor, va cauza neuronii sa sufere apoptoza in cultura tesuturilor. Apoptoza este o forma a mortii celulare programate, proces prin care celulele declanseaza propria lor auto-distrugere ca raspuns la un anumit semnal.

Faza subacuta

Maduva spinarii incepe procesul de recuperare la scurt timp dupa lezare. Acesta este aparent, datorita masivelor colectii de celule inflamatorii ce sunt la locul ranirii in primele 12-24 ore. Primele celule inflamatorii sunt neutrofilele, urmate de limfocite si apoi macrofage. Primele doua tipuri de celule vin din sange. Pana la 48 ore, o mare parte din celulele de la locul ranirii pot fi macrofagele, celule ce par a fi mari, active, cu mielina si alte fragmente de celule in interiorul lor. Aceste celule curata celulele moarte si resturile.

Suprimarea completa sau prelungita a raspunsului inflamator la ranire, poate deteriora recuperarea. De exemplu, daca ii este dat cuiva methylprednisolone (un puternic steroid anti-inflamator) prea tarziu sau pentru foarte mult timp, acest lucru reduce recuperarea neurologica. NASCIS 2 a aratat o tendinta pentru o recuperare mai grea la pacientii la care s-a inceput tratamentul cu methylprednisolone cu mai mult de opt ore de la traumatism. De asemenea, Bethel & CO de la Proiectul Miami a descoperit ca anti-inflamatorul cytokine IL-10 imbunatateste recuperarea cand este luat la scurt timp dupa ranire, insa distrugerea tesutului creste daca este luat la trei zile dupa leziune. Acesta este unul dintre motivele pentru care tratamentul cu metilprednisolon, este strict limitat la 24-48 de ore dupa un prejudiciu.

Terapiile pro-inflamatoare pot creste repararea si recuperarea cand sunt incepute mai tarziu, dupa traumatism. De exemplu, eu cred ca GM-1 este pro-inflamator, creste expresia cytokinelor pro inflamatorii, de asemenea a neurotrofinelor. Recentul studiu raportat GM1 (Geisler & CO) sugereaza ca GM1 accelereaza recuperarea cand este administrat intre 2 si 120 zile dupa prejudiciu. Cred ca unele dintre terapiile "subacute", care sunt in prezent in procesele clinice, sunt, de asemenea, pro-inflamatorii. AIT-082 poate fi, de asemenea, pro-inflamator, creste expresia neutrofinei. Macrofagele activate si raspunsurile induse de vaccinurile imune sunt pro-inflamatorii. In sfarsit, implantarea celulelor, indeosebi celule straine, care pot provoca un raspuns inflamator si imun, este intrisec pro-inflamatoriu.

In timp ce neutrofilele si limfocitele dispar in cele din urma din maduva spinarii, macrofagele de multe ori raman. Richard Bunge s-a uitat la cordoanele medulare umane, chiar la 20 de ani dupa ranire, si acolo erau macrofage in maduva spinarii. La sobolani, macrofagele sunt prezente in mod abundent la locul ranirii, degenerand ramasite de materie alba in timpul observarii. Fiindca in maduva spinarii sunt un numar urias de macrofage, o intrebare ce ar trebui pusa este "de ce implantarea mai multor macrofage fac ceva pentru maduva spinarii lezata?".

Pneuron, in prezent, face un studiu clinic in care macrofage activate sunt transplantate in maduva spinarii in primele doua saptamani de la leziune. Conform lui Michael Schwartz, care a descoperit efectele benefice ale macrofagelor implantate in maduva spinarii, macrofagele trebuie sa fie activate prin expunerea catre nervul periferic sau mielina. Cum si de ce macrofagele sunt activate cu mielina sau nervul periferic, nu este clar. Doua posibile mecanisme au fost invocate. Unul este ca macrofagele activate in mod corespunzator elibereaza factori, cum ar fi neurotrofina, care poate stimula cresterea si repararea in maduva spinarii. Celalalt este ca macrofagele indeparteaza resturile de mielina, care inhiba cresterea axonala.

Traumatismul initial cauzeaza pierderea axonilor taiati din corpurile celulei care mor, fiindca axonii sunt conectati inca de corpurile celulelor. Locul contuziei este invadat de vase de sange si celule gliale. O matrice libera de celule se formeaza in cavitatile chistice care se dezvolta in acel loc. Identitatea si sursa multor celule in locul contuziei nu sunt cunoscute, dar e posibil sa fi fost generate de celulele stem din maduva. Matricea celulelor este deseori pierduta in examinarile histologice ale maduvei spinarii, fiindca ea cade din sectiunile congelate ale maduvei.

In maduva din jur, tracturile spinale continand axoni ce au fost taiati din corpul celulei de catre leziune, incep sa degenereze. Multe dintre macrofage se grupeaza in tracturi. Celulele apoptotice oligodendrologice sunt abundente in aceste tracturi. Multe dintre macrofage pot fi vazute ingerand activ fragmente de mielina. In acelasi timp, multi axoni germineaza. In animale netratate, axonii pot fi vazuti cum penetreaza clar locul echimozei si cresc in locul contuziei, in matrice de celule. Celulele glia prolifereaza in maduva adiacenta catre locul contuziei.

Faza cronica

La mai multe saptamani, dupa ranire, locul leziunii contine "un fir" subtire de materie alba supravietuitoare aproape de suprafata piala. In cordoanele medulare de sobolan contuzionate, locul respectiv are o cavitate chistica umpluta cu matrice celulara libera. In cablurile maduvei foarte afectate, celulele Schwann pot fi gasite la locul leziunii. Aceste celule mielineaza nervii periferici si nu sunt de obicei vazute in maduva spinarii. Ele au migrat, probabil, la locul vatamarii din radacinile spinale. Acest lucru se intampla numai la leziuni puternice care au distrus mare parte a astrocitelor, fiindca de obicei astrocitele raspund celulelor Schwann facand un zid in jur. Totusi, cand celulele Schwann sunt prezente la locul ranirii, ele mielinizeaza destul de gros, fiecare axon din jur. Multi dintre axonii din materia alba conservata, pot fi usor mielinizati de celulele oligodendrologiale care de obicei, mielinizeaza axonii spinali.

Macrofagele pot fi vazute in jurul marginilor contuziei, dar ele se grupeaza de obicei in jur degenerand, sau au degenerat, in tracturi spinale. Axonii crescand pot fi vazuti de multe ori in aceste tracturi degenerate cu conuri crescute, chiar la 3 luni sau mai mult de la traumatism. Acest lucru sugereaza ca acolo ar putea fi o presiune continua pentru recresterea axonilor in maduva spinarii, care continua pentru lungi perioade dupa ranire. Putin este cunoscut despre factorul de crestere sau mediul trofic al maduvei spinarii care este ranita cronic. Este clar, oricum, ca se poate produce inflamatie in maduva spinarii.

Maduva spinarii apare sa fie mai subtire la locul si in apropierea contuziei. Acest lucru nu este surprinzator datorita pierderii de celule. Cei mai multi sobolani dezvolta expansiuni ale canalului central ori proximal sau distantat de locul contuziei, formand chisturi care arata foarte similar chisturilor siringomielice observate la oameni. Aceste chisturi, cateodata, au celule ependimale aliniate de-a lungul peretilor, insa nu intodeauna. Celulele ependimale sunt foarte interesante, deoarece acestea au fost revendicate a fi celulele stem ale maduvei spinarii.

Relativ putin se stie despre maduva spinarii umana ranita cronic. Doar o duzina de studii au fost publicate, pentru a arata cand un pacient cu o maduva a spinarii lezata, moare din cauze diferite. Cele mai bune rezultate care au fost aratate, au fost facute de Richard Bunge de la proiectul Miami, unde s-au examinat mai multe zeci de maduve ale spinarii, ranite cronic. Deoarece maduvele spinarii din cadavre nu sunt de multe ori bine conservate, e posibil ca axonii sa fie greu de vazut, in particular cei care nu au fost mielinizati. La majoritatea pacientilor, se afla putini axoni mielinizati ce trec prin locul ranirii.

Transectionarile fizice ale maduvei spinarii sunt foarte rare. In douazeci de ani cat am lucrat in acest domeniu, personal nu am vazut un caz de transectionare a maduvei spinarii la oameni. Cu toate ca au fost cateva cazuri raportate ocazional de taiere a maduvei cu taietura de cutit si rani cauzate de impuscaturi cauzand distrugere completa a unui segment al maduvei, marea majoritate a leziunilor maduvei spinarii implica contuzii sau compresie cu un aspect dur, si cateva au conservat tesut de maduva a spinarii la locul leziunii. Cateva studii ale maduvei ranite cronic, detin totusi o imagine a spinarii, care este foarte similara cu cea a sobolanului.

Dogma centrala, aceea ca maduva spinarii nu se regenereaza, se bazeaza pe o evidenta relativ sumara. Studiile timpurii pe animale, ce au implicat transectiuni ale maduvei si, datorita separarii capetelor taiate si prezenta tesutului cicatrizat fibros, regenerarea axonala nu este surprinzatoare. Studii recente ale maduvei cronic vatamate, au relevat prezenta unui numar mare de axoni ce cresc in interiorul matricei celulare de la locul leziunii. Michael Beattie si colegii de la Universitatea de Stat din Ohio au raportat mai devreme ca multi axoni cresc pe matricea celulara si ca multi dintre acestia vin din creier si altii de la periferie. Nu este clar cati axoni traverseaza locul prjudiciului si se conecteaza cu neuronii de cealalta parte.

Rezumat

Trauma initiaza un raspuns inflamatoriu intens in maduva spinarii la sobolan, ce poate contribui la prejudicierea prelungita a tesutului in timpul primelor 8-24 ore dupa ranirea maduvei spinarii. La 24-48 ore, un al doilea val de deces al celulelor are loc, implicand mai ales neuronii din jurul maduvei spinarii. Un numar mare de macrofage se acumuleaza la locul ranirii. Cum axonii ce au fost prejudiciati la locul leziunii si separati de corpul celulei vor muri, al treilea val de deces al celulelor, de cele mai multe ori implicand oligodendrologia in tracturi spinale degenerative, va avea loc. Macrofagele se strang in jurul tracturilor degenerative. Indepartarea raspunsului inflamator initial poate salva unele celule si tesut la locul ranirii, dar tratamentele intarziate sau prelungite pot interfera cu repararea tesutului si recuperarea per total.

Terapiile pro-inflamatoare pot fi benefice in timpul saptamanilor ce urmeaza prejudiciului, in timpul fazei subacute. In timpul fazei cronice, un chist se dezvolta de multe ori la locul ranirii, umplut cu o matrice celulara libera. Multi axoni pot fi vazuti crescand pe matricea celulara, totusi sursa si destinatia acestor axoni nu sunt bine intelese. Chisturile siringomielitice, cateodata, se dezvolta in maduva inconjuratoare. Putine studii au fost realizate pe maduve ranite, dar cele mai multe sugereaza similaritati puternice intre cordoanele medulare ranite ale oamenilor si ale sobolanilor.

Prof. Dr. Wise Young

Articol scris de Mihaela Georgescu, voluntar ProStemCell.ro. Toate drepturile rezervate.

ATENTIE: Preluarea acestui articol este INTERZISA fara acordul in scris al ProStemCell.ro

Nota editorului: Acest articol nu este destinat sa ofere sfaturi medicale, diagnostic sau tratament.